000330
10.3205/000330
urn:nbn:de:0183-0003308
Übersichtsarbeit
Review Article
Gemeinsame Empfehlungen zur Kostenermittlung und -abschätzung in pädiatrischen klinischen Studien
Joint recommendations on cost calculation and estimation in paediatric clinical trials
Ahne
Ahne
Gabriele
G
Dr. Margarete Fischer-Bosch-Institut für Klinische Pharmakologie (IKP), Auerbachstr. 112, 70376 Stuttgart, DeutschlandDr. Margarete Fischer-Bosch-Institut für Klinische Pharmakologie (IKP), Stuttgart, DeutschlandGerman Network for Paediatric Trials (GermanNetPaeT), Stuttgart, DeutschlandZentrale für klinische Studien in der Pädiatrie, Universitätsklinikum Erlangen, Deutschland
Dr. Margarete Fischer-Bosch-Institute of Clinical Pharmacology (IKP), Auerbachstr. 112, 70376 Stuttgart, GermanyDr. Margarete Fischer-Bosch-Institute of Clinical Pharmacology (IKP), Stuttgart, GermanyGerman Network for Paediatric Trials (GermanNetPaeT), Stuttgart, GermanyPaediatric Clinical Study Centre, University Hospital Erlangen, Germany
gabriele.ahne@ikp-stuttgart.de
author
Nagel
Nagel
Julia
J
KKS-Netzwerk e.V. Berlin, Deutschland
KKS Network (KKS-Netzwerk e.V.) Berlin, Germany
author
Franz
Franz
Axel R.
AR
Center for Paediatric Clinical Studies (CPCS), Universitätsklinikum Tübingen, Deutschland
Centre for Paediatric Clinical Studies (CPCS) University Hospital Tübingen, Germany
author
Neubert
Neubert
Antje
A
Zentrale für klinische Studien in der Pädiatrie, Universitätsklinikum Erlangen, Deutschland
Paediatric Clinical Study Centre, University Hospital Erlangen, Germany
author
Schachtrup
Schachtrup
Kristina
K
Zentrum Klinische Studien, Universitätsklinikum Freiburg, Medizinische Fakultät, Universität Freiburg, Deutschland
Clinical Trials Unit, Medical Centre University of Freiburg, Faculty of Medicine, University of Freiburg, Germany
author
Helms
Helms
Simone
S
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Münster, Deutschland
Department of Pediatrics and Adolescent Medicine, University Hospital Münster, Germany
author
Klammt
Klammt
Sebastian
S
KKS-Netzwerk e.V. Berlin, Deutschland
KKS Network (KKS-Netzwerk e.V.) Berlin, Germany
author
Schwab
Schwab
Matthias
M
Dr. Margarete Fischer-Bosch-Institut für Klinische Pharmakologie (IKP), Stuttgart, Deutschland
German Network for Paediatric Trials (GermanNetPaeT), Stuttgart, Deutschland
Abteilung Klinische Pharmakologie, Universitätsklinikum Tübingen, Deutschland
Dr. Margarete Fischer-Bosch-Institute of Clinical Pharmacology (IKP), Stuttgart, Germany
German Network for Paediatric Trials (GermanNetPaeT), Stuttgart, Germany
Department of Clinical Pharmacology, and Pharmacy and Biochemstry, University Tübingen, Germany
author
German Medical Science GMS Publishing House
Düsseldorf
610
paediatrics
cost calculation
clinical trial
Pädiatrie
klinische Studien
Kostenkalkulation
Paediatrics
Pädiatrie
20230809
2024042420240917
germ
engl
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1612-3174
22
GMS German Medical Science
GMS Ger Med Sci
04
20240917Die Abschnitte „Förderung“ und „Disclaimer“ wurden ergänzt.
20240917The sections “Funding” and “Disclaimer” were added.
Innovative Medicines Initiative 2 Joint Undertaking
Die Durchführung von klinischen Prüfungen in der Pädiatrie ist essentiell für die Verbesserung der Arzneimitteltherapie bei Kindern. In Europa werden pädiatrische klinische Prüfungen seit 2007 durch die European Paediatric Regulation gefördert; trotzdem besteht nach wie vor ein hoher Bedarf an qualitativ hochwertigen klinischen Studien.Der personelle und zeitliche Aufwand bei der Durchführung von klinischen Prüfungen entsprechend den EU-Verordnungen 536/2014 und 745/2017 ist im Vergleich zu anderen Studien, wie z.B. Beobachtungsstudien, erheblich größer. Es ist wichtig, dass dieser Mehraufwand des Prüfzentrums auch unter Berücksichtigung des EU-Beihilferechts vollkostendeckend vergütet wird. Bei pädiatrischen Studien ist es bei der Kostenermittlung des Mehraufwands notwendig, die besonderen Anforderungen der Kinder- und Jugendmedizin zu berücksichtigen. Im Rahmen des paneuropäischen pädiatrischen Studiennetzwerks c4c/GermanNetPaeT beschäftigte sich eine Arbeitsgruppe mit spezifischen Aspekten der Kostenkalkulation, um pädiatrische Studienzentren bei der internen Kostenermittlung ebenso wie nachfolgend auch bei der Erstellung des Finanzierungsbedarfes für industrielle Sponsoren oder öffentliche Förderer zu unterstützen. In Workshops erarbeitete die Arbeitsgruppe ein K<![CDATA[ostenkalkulatio</PlainText></TextGroup>nste<TextGroup><PlainText>m</PlainText></TextGroup>plate, welches sich inhaltlich von den „Gemeinsamen Empfehlungen zur Erstellung einer Gesamtleistungsrechnung“ von Deutscher Hochschulmedizin, dem Netzwerk der Koordinierungszentren für Klinische Studien (KKS-Netzwerk) und dem Verband Forschender Arz<TextGroup><PlainText>neimitt</PlainText></TextGroup>elhe<TextGroup><PlainText>rs</PlainText></TextGroup>teller (vfa) ableitet.</Pgraph><Pgraph>Durch die Abschätzung des konkreten Zeitbedarfs für Maßnahmen und Untersuchungen im Rahmen einer Beispielstudie wurden die Hin<TextGroup><PlainText>t</PlainText></TextGroup>ergrü<TextGroup><PlainText>n</PlainText></TextGroup>de des erhöhten Zeitbedarfs erörtert und zusammen mit den Studienzentren eine Liste mit Hinweisen für die Kostenkalkulation erstellt. </Pgraph><Pgraph>Die im Detail benannten Pädiatrie-spezifischen Aspekte solle<TextGroup><PlainText>n das V</PlainText></TextGroup>erständnis für die besondere Problematik höherer Kosten für klinischen Prüfungen mit Kindern und Jugendlichen und die Notwendigkeit einer dementsprechend angemessenen Vergütung erhöhen. Durch diese transparente und nachvollziehbare Darstellung der höheren Fi<TextGroup><PlainText>n</PlainText></TextGroup>anzbe<TextGroup><PlainText>darf</PlainText></TextGroup>e sowohl für die Studienzentren als auch die finanziellen Unterstützer soll langfristig die qualitativ hochwertige Durchführung von klinischen Prüfungen in pädiatrischen Studienzentren gefördert werden.</Pgraph></Abstract>
<Abstract language="en" linked="yes"><Pgraph>The conduct of clinical trials in paediatrics is essential to improve drug therapy in children. In Europe, paediatric clinical trials have been supported by the European Paediatric Regulation since 2007, but there is still a great need for high-quality clinical trials.</Pgraph><Pgraph>The personnel and time required to conduct clinical trials in accordance with EU Regulations 536/2014 and 745/2017 is considerably higher compared to other studies, such as observational studies. It is important that this additional workload for the trial centre is fully compensated, also taking into account EU state aid rules. In paediatric trials, it is necessary to take into account the special requirements of paediatric and adolescent medicine when calculating the additional costs. </Pgraph><Pgraph>Within the framework of the pan-European paediatric study network c4c/GermanNetPaeT, a working group dealt with specific aspects of cost calculation in order to support paediatric study centres in internal cost calculation as well as in the subsequent preparation of financing requirements for industrial sponsors or public funders. </Pgraph><Pgraph>In several workshops the working group developed a cost calculation template with the content derived from the “Joint recommendations for a total services account as a factor in simplifying contracts” of the Deutsche Hochschulmedizin (DHM, German University Medicine), the Netzwerk der Koordinierungszentren für Klinische Studien (KKS Network, Network of Coordinating Centres for Clinical Trials) and the Verband Forschender Arzneimittelhersteller (vfa, German Association of Research-Based Pharmaceutical Companies).</Pgraph><Pgraph>By estimating the specific time required for measures and investigations as part of a sample study, the background to the increased time required was discussed and a list with aspects to be considered for cost calculation was compiled together with the study centres. </Pgraph><Pgraph>The paediatrics-specific aspects mentioned in detail are intended to increase understanding of the particular problem of higher costs for clinical trials involving children and adolescents and the need for correspondingly appropriate remuneration. This transparent and comprehensible presentation of the higher financial requirements for both the study centres and the financial supporters is intended to promote the high-quality conduct of clinical trials in paediatric study centres in the long term.</Pgraph></Abstract>
<TextBlock language="de" linked="yes" name="Hintergrund">
<MainHeadline>Hintergrund</MainHeadline><Pgraph>Die Durchführung von klinischen Prüfungen in der Pädiatrie ist essentiell für die Verbesserung der Arzneimitteltherapie bei Kindern. Dies betrifft sowohl die Off-label-Medikation, d.h. nicht für Kinder zugelassene Arzneimittel, als auch neue Arzneimittel. Im stationären Bereich werden Off-label-Verschreibungen in bis zu 69% der behandelten Fälle eingesetzt <TextLink reference="1"></TextLink>. Viele Therapien sind dami<TextGroup><PlainText>t nicht sy</PlainText></TextGroup>stematisch evaluiert, womit entwicklungsbedingte Besonderheiten bei Kindern, die die Pharmakokinetik bzw. die Pharmakodynamik betreffen, z.T. unberücksichtigt bleiben. Entwicklungsbedingte Besonderheiten betreffen z.B. die altersabhängige Nieren- und Leberfunktion sowie die unterschiedliche Ausprägung von arzneimittelmetabolisierenden Enzymen bzw. Arzneimitteltransportern <TextLink reference="2"></TextLink>. Zudem fehlen häufig adäquate pädiatrische Arzneiformen, die bei den kleinen Patienten appliziert werden können <TextLink reference="3"></TextLink>. </Pgraph><Pgraph>Um die Entwicklung von Arzneimitteln und Therapien von Kindern zu fördern und eine angemessene Zulassung solcher Arzneimittel sicherzustellen, gilt seit 2007 die Europäische Kinderarzneimittelverordnung (European Pediatric Regulation). Zwar konnten bereits positive Effekte der European Paediatric Regulation gezeigt werden, trotzdem besteht nach wie vor ein hoher Bedarf an der Durchführung klinischer Prüfung im Rahmen der Entwicklung von Arzneimitteln für Kinder und Jugendliche, insbesondere für Erkrankungen, die nur Kinder betreffen <TextLink reference="4"></TextLink>. </Pgraph><Pgraph>Verzögerungen bei der Vorbereitung von klinischen Prüfungen haben viele Gründe, unter anderem tragen dazu langwierige Vertragsverhandlungen zwischen Stu<TextGroup><PlainText>d</PlainText></TextGroup>ienze<TextGroup><PlainText>n</PlainText></TextGroup>tren und Sponsoren bei. Entsprechend der Empfehlung des Wissenschaftsrats der Bundesregierung in Deutschland von 2018 haben das Netzwerk der Koordinierungszentren für Klinische Studien (KKS-Netzwerk), die Deutsche Hochschulmedizin und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller (vfa) Mustervertragskla<TextGroup><PlainText>u</PlainText></TextGroup>seln erarbeitet, die als Orientierung und Ausgangspunkt für die Vertragsgestaltung zwischen akademischen Institutionen und industriellen Sponsoren gelten. Damit werden bestimmte, stetig wiederkehrende vertragliche Regelungen in Verträgen zur Durchführung von Klinische<TextGroup><PlainText>n Pr</PlainText></TextGroup>üfungen beispielhaft zusammengestellt, wie zum Beispiel vertrauliche Informationen, Haftung, Beendigung bzw. Kündigung eines Vertrages und Veröffentlichungen. Diese Mustervertragsklauseln wurden 2023 überarbeitet und enthalten auch Formulierungen zu Aspekten des Datenschutzes und des Schutzes geistigen Eigentumes <TextLink reference="5"></TextLink>.</Pgraph><Pgraph>Vor Beginn einer klinischen Prüfung muss ein Studienvertrag abgeschlossen werden, der auch die Vergütung des studienbedingten Mehraufwandes zwischen Sponsor und Studienzentrum regelt. Der personelle und zeitlic<TextGroup><PlainText>he Me</PlainText></TextGroup>hraufwand ist im Vergleich zu anderen Studien, z.B. Beobachtungsstudien, bei klinischen Prüfungen entsprechend den EU-Verordnungen 536/2014 <TextLink reference="6"></TextLink> und 745/2017 <TextLink reference="7"></TextLink> erheblich größer. Entsprechend dem Beihilferecht muss für alle studienbedingten Aufgaben eine vollkostendeckende Vergütung für das Prüfzentrum als Auftragsforschung sichergestellt werden.</Pgraph><Pgraph>In Deutschland erfolgt eine Kostenkalkulation für pädiatrische Studien studienspezifisch im Sinne einer Aufwandsabschätzung in den einzelnen Zentren, wobei an universitären Standorten vielfach eine Unterstützung durch lokale klinische Studienzentralen angeboten wird. Die Gemeinsamen Empfehlungen zur Erstellung einer Gesamtleistungsrechnung von Deutscher Hochschulmedizin, KKS-Netzwerk und vfa (Verband Forschender Arzneimittelhersteller) sind dabei hilfreich, insbesondere um dieje<TextGroup><PlainText>nig</PlainText></TextGroup>en Tätigkeiten im Rahmen klinischer Prüfungen zu berücksichtigen, die im Studienprotokoll i.d.R. nicht aufgeführt sind <TextLink reference="8"></TextLink>.</Pgraph><Pgraph>Pädiatrische Arzneimittelstudien erfordern im Vergleich zu Studien im Erwachsenenalter einen zusätzlichen, v.a. zeitlichen Aufwand, der bei der Kostenkalkulation in besonderer Weise berücksichtigt werden muss. Eine Unterschätzung dieses Zeitaufwands ist häufig der Fall <TextLink reference="9"></TextLink>. I<TextGroup><PlainText>n</PlainText></TextGroup>itiale Vorstellungen von industriellen Sponsoren (Erstangebote) zur Vergütung berücksichtigen häufig diesen spezifischen Mehraufwand nicht und stehen daher oft einer kostendeckenden Studiendurchführung entgegen. Die entsprechenden Anpassungen in den Vertragsverhandlungen sind daher nicht selten sehr zeitintensiv. </Pgraph></TextBlock>
<TextBlock language="en" linked="yes" name="Background">
<MainHeadline>Background</MainHeadline><Pgraph>The conduct of clinical trials in paediatrics is essential for improving drug therapy in children. This applies bo<TextGroup><PlainText>th t</PlainText></TextGroup>o off-label medication, i.e. drugs not authorised for children, and to new drugs. In the inpatient sector, off-label prescriptions are used in up to 69% of the cases treated <TextLink reference="1"></TextLink>. Many therapies have thus not been systematically evaluated, which means that developmental peculiaritie<TextGroup><PlainText>s in c</PlainText></TextGroup>hildren that affect pharmacokinetics or pharmacodynamics are sometimes not taken into account. Developmental characteristics concern, for example, age-depen<TextGroup><PlainText>d</PlainText></TextGroup>en<TextGroup><PlainText>t k</PlainText></TextGroup>idney and liver function and the different development of drug-metabolising enzymes and drug transporters <TextLink reference="2"></TextLink>. In addition, there is often a lack of adequate paediatri<TextGroup><PlainText>c d</PlainText></TextGroup>osage forms that can be administered to young patient<TextGroup><PlainText>s </PlainText></TextGroup><TextLink reference="3"></TextLink>. </Pgraph><Pgraph>In order to promote the development of medicin<TextGroup><PlainText>al p</PlainText></TextGroup>roducts and therapies for children and to ensure the appropriate authorisation of such medicinal produc<TextGroup><PlainText>ts, the Eu</PlainText></TextGroup>ropean Paediatric Regulation has been in force since 2007. Although the European Paediatric Regulation has already shown positive effects, there is still a great need to conduct clinical trials as part of the development of medicinal products for children and adolescents, especially for diseases that only affect children <TextLink reference="4"></TextLink>. </Pgraph><Pgraph>There are many reasons for delays in the preparation of clinical trials, including lengthy contract negotiations between study centres and sponsors. In accordance with the recommendation of the German Science and Humanities Council in 2018, the Netzwerk der Koordinierun<TextGroup><PlainText>g</PlainText></TextGroup>szentren für Klinische Studien (KKS Network, Network of Coordinating Centres for Clinical Trials), the Deutsche Hochschulmedizin (DHM, German University Medicine) and the Verband Forschender Arzneimittelhersteller (vfa, German Association of Research-Based Pharmaceutical Companies) have drawn up model contract clauses that serve as a guide and starting point for drafting contracts between academic institutions and industrial sponsors. They provide examples of certain recurring contractual provisions in contracts for the conduct of clinical trials, such as confidential information, liability, termination or cancellation of a contract, and publications. These model contract clauses were revised in 2023 and wording on aspects of data protection and the rights to results in the context of clinical trails was included <TextLink reference="5"></TextLink>.</Pgraph><Pgraph>Before the start of a clinical trial, a study agreement must be concluded, which also regulates the compensation of the study-related additional expenses between the sponsor and the study centre. Compared to other studies, e.g. observational studies, the additional personnel and time required for clinical trials in accordance with EU Regulations 536/2014 <TextLink reference="6"></TextLink> and 745/2017 <TextLink reference="7"></TextLink> is considerably higher. In accordance with state aid rules, for contract research full cost-covering remuneration must be ensured for the trial centre for all study-related tasks.</Pgraph><Pgraph>In Germany, cost calculation for paediatr<TextGroup><PlainText>ic studies is c</PlainText></TextGroup>arried out on a study-specific basis in the sense of an effort estimation in the individual centres, whereby support is often offered by local clinical study centres at university sites. The joint recommendations for a total services account as a factor in simplifying contracts by German University Medicine, the KKS Network and the vfa are helpful here, especially in order to take into account those activities within the framework of clinical trials that are not usually listed in the study protocol <TextLink reference="8"></TextLink>.</Pgraph><Pgraph>Paediatric drug studies require additional time and effort compared to studies in adults, which must be taken into account when calculating costs. This time expenditure is often underestimated <TextLink reference="9"></TextLink>. Initial ideas from industria<TextGroup><PlainText>l sp</PlainText></TextGroup>onsors (initial proposals) regarding remuneration often do not take this specific additional effort into account and therefore often impede a cost-covering realisation of the trial. The corresponding adjustments in the contract negotiations are therefore often very time-consuming. </Pgraph></TextBlock>
<TextBlock language="de" linked="yes" name="Arbeitsgruppe zur Kostenkalkulation – conect4children – GermanNetPaeT">
<MainHeadline>Arbeitsgruppe zur Kostenkalkulation – conect4children – GermanNetPaeT</MainHeadline><Pgraph>Conect4children (c4c) ist ein europäisches Netzwerk mit dem Ziel, die Entwicklung neuer pädiatrischer Arzneimittel und hier v.a. die Durchführung klinischer Arzneimittelstudien zu fördern. Im Rahmen der europäischen Förderung „Innovative Medicines Initiative 2 (IMI2)“, einer Public-Private-Partnership zwischen der Europäischen Union und der europäischen pharmazeutischen Industrie, arbeiten im c4c europaweit 35 akademische und 10 Industriepartner zusammen <TextLink reference="10"></TextLink>. In dem paneuropäischen pädiatrischen Studiennetzwerk ist das GermanNetPaeT der deutsche nationale akademische Ansprechpartner, im Rahmen dessen die Arbeitsgruppe „Kostenermittlung und Aufwandsabschätzung bei pädiatrischen klinischen Studien“ etabliert wurde. Durch den intensiven Austausch und die Erarbeitung gemeinsamer Empfehlungen zur Kostenermittlung für pädiatrische Arzneimittelstudien soll eine Grundlage geschaffen werden, die pädiatrischen Studienzentren bei der Kostenkalkulation zu unterstützen und damit das Bewusstsein für den besonderen Zeitaufwand bei der Durchführung von pädiatrischen Arzneimittelstudien bei industriellen Sponsoren und öffentlichen Drittmittelgebern zu schärfen. </Pgraph><Pgraph>Da für jede klinische Studie ein individueller studienspezifischer Mehraufwand berücksichtigt werden muss, war die Erarbeitung einer allgemeinverbindlichen Kostenkalkulationsvorlage nicht Ziel dieser Arbeitsgruppe. Allerdings können Aussagen zu allgemeinen übergreifende<TextGroup><PlainText>n Asp</PlainText></TextGroup>ekten pädiatrischer Prüfungen getroffen und darau<TextGroup><PlainText>s ein r</PlainText></TextGroup>esultierender Kostenaufwand geschätzt werden.</Pgraph><Pgraph>Die Arbeitsgruppe „Kostenermittlung und Aufwandsabschätzung bei pädiatrischen klinischen Studien“ bestand aus Mitarbeitern/-innen von acht akademischen Studienzentren in Deutschland sowie Vertretern des GermanNetPaeT, die in mehreren Workshops (04/2019–02/2022) ein Kostenkalkulationstemplate erarbeitet haben. </Pgraph></TextBlock>
<TextBlock language="en" linked="yes" name="Working group on cost calculation – conect4children – GermanNetPaeT">
<MainHeadline>Working group on cost calculation – conect4children – GermanNetPaeT</MainHeadline><Pgraph>Conect4children (c4c) is a European network with <TextGroup><PlainText>the aim</PlainText></TextGroup> of promoting the development of new paediatric drugs and, in particular, the conduct of clinical drug trials. As part of the European funding programme “Innovative Medicines Initiative 2 (IMI2)”, a public-private partnership between the European Union and the European pharmaceutical industry, 35 academic and 10 industrial partners are working together in c4c across Europe <TextLink reference="10"></TextLink>. GermanNetPaeT is the German national academic contact in the pan-European paediatric study network, within the framework of which the working group “Cost and effort estimation for paediatric clinical trials” was established. Through intensive exchange and the development of joint recommendations on cost for paediatric drug trials, the aim is to create a basis to support the paediatric study centres in cost calculation and thus raise awareness of the special time required to conduct paediatric drug trials among industrial sponsors and public third-party funders. </Pgraph><Pgraph>As individual study-specific additional costs must be taken into account for each clinical trial, the development of a generally binding cost calculation template was not the aim of this working group. However, statements can be made on general comprehensive aspects of paediatric trials and the resulting costs can be estimated. </Pgraph><Pgraph>The working group “Cost and effort estimation for paediatric clinical trials” consisted of collaborators from eight academic study centres in Germany and representatives of GermanNetPaeT, who developed a cost calculation template in several workshops (04/2019–02/2022).</Pgraph></TextBlock>
<TextBlock language="de" linked="yes" name="Ergebnisse">
<MainHeadline>Ergebnisse</MainHeadline><SubHeadline>Kostenkalkulationstemplate für ein Prüfzentrum</SubHeadline><Pgraph>Das erarbeitete Template zur Kostenkalkulation <TextGroup><PlainText>leitet sich</PlainText></TextGroup> inhaltlich von den „Gemeinsamen Empfehlungen zur Erstellung einer Gesamtleistungsrechnung“ ab <TextLink reference="8"></TextLink>. Es gliedert sich in Eckdaten (u.a. Angaben zu Anzahl der Visiten, Rekrutierungszeitraum, Patientenanzahl im Prüfzentrum, Stundensätze Personal), Aktivitäten beim Studien-Setup, Flowchart der Visiten (studienspezifische Prozeduren und Untersuchungen), allgemeine Aktivitäten und End-of-Study-Aktivitäten. Zur praktischen Anwendung bei der Kalkulation wurde das Dokument im Excel-Format und die entsprechenden Anwendungshinweise im PDF-Format erstellt. </Pgraph><Pgraph>Die PDF-Version des Kalkulationstemplates kann auf Anfrage durch das GermanNetPaeT zu Verfügung gestellt werden.</Pgraph><SubHeadline>Pädiatrische Besonderheiten bei der Kostenabschätzung für ein Prüfzentrum</SubHeadline><Pgraph>Pädiatrische klinische Prüfungen sind häufig durch eine geringe Patientenanzahl pro Zentrum und damit verbundenen längeren Laufzeiten im Vergleich zu Studien mit erwachsenen Patienten charakterisiert. Auch längere Nachuntersuchungszeiträume sind in der Regel einzuplanen. Dies impliziert einen erheblichen kontinuierlichen Mehraufwand (z.B. Training und Aufrechterhaltung des Personals, Aktualisierung des Prüfarztordners). Pädiatrische Studien sind häufig auf zahlreiche Prüfzentren wegen der in einem Zentrum limitieren Anzahl an für die Studie geeigneten Patienten angewiesen. Dennoch muss in jedem Zentrum qualifiziertes Studienpersonal zur Verfügung stehen, um die oftmals wenigen in Frage kommenden Kinder für eine Arzneimittelstudie zu rekrutieren. Diese besondere Situation wird häufig von Sponsoren unterschätzt, da bei klinischen Prüfungen mit Erwachsenen bei Erkrankungen mit einer hohen Prävalenz wie z.B. arterieller Hypertonie, Diabetes mellitus Typ 2, Asthma bronchiale oder Niereninsuffizienz oft wenige Prüfzentren ausreichen, um die Rekrutierung der geplanten Fallzahl sicherzustellen. </Pgraph><Pgraph>Eine Übersicht über relevante pädiatrische Besonderheiten bei klinischen Prüfungen sind in Tabelle 1 <ImgLink imgNo="1" imgType="table"/> aufgeführt.</Pgraph><Pgraph>Um pädiatrische Besonderheiten für die Kos<TextGroup><PlainText>tenkalku</PlainText></TextGroup>lat<TextGroup><PlainText>i</PlainText></TextGroup>on von klinischen Prüfungen zu berücksichtigen, haben fünf Studienzentren der Arbeitsgruppe den Zeitbedarf für ausgewählte studienspezifische Anforderungen bzw. Untersuchungen am Beispiel einer ausgewählten pädiatrischen Studie abgeschätzt <TextLink reference="11"></TextLink>, <TextLink reference="12"></TextLink> und die Hintergrün<TextGroup><PlainText>de d</PlainText></TextGroup>iskutiert. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 <ImgLink imgNo="2" imgType="table"/> zusammengefasst. Es ist darauf hinzuweisen, dass die erwähnt<TextGroup><PlainText>en Ze</PlainText></TextGroup>itbedarfe auf den Erfahrungen der Beteiligten beruhen und keine allgemeinverbindlichen Zeitangaben darstellen.</Pgraph><Pgraph>Die Beispielstudie hat folgendes Design: Es ist eine multizentrische, randomisierte, offene Studie unter verblindeter Endpunktauswertung, bei der die Anwendung von Kortikosteroiden plus intravenösem Immunglobulin (IVIG) und Aspirin im Vergleich zu IVIG und Aspirin zur Vorbeugung von Koronararterienaneurysmen bei Kindern und Jugendlichen mit Kawasaki-Syndrom im Alter zwischen 30 Tagen und 15 Jahren untersucht werden soll. Ziel der Studie ist es zu prüfen, ob Kortikosteroide plus Standardbehandlung zu einem besseren Behandlungserfolg <TextGroup><PlainText>als die</PlainText></TextGroup> Standardbehandlung alleine führen. Die Studieninformationen sind dem EU-Clinical-Trial-Register entnomm<TextGroup><PlainText>en, w</PlainText></TextGroup>o die Studie unter der EudraCT-Nummer 2019-004433-17 registriert ist. </Pgraph><Pgraph>Um den angesetzten Zeitaufwand besser zu rechtfertigen, wurde in Tabelle 3 <ImgLink imgNo="3" imgType="table"/> detailliert auf die notwendigen studienspezifischen Maßnahmen eingegangen. </Pgraph></TextBlock>
<TextBlock language="en" linked="yes" name="Results">
<MainHeadline>Results</MainHeadline><SubHeadline>Cost calculation template for a study centre</SubHeadline><Pgraph>The content of the developed cost calculation templ<TextGroup><PlainText>ate is</PlainText></TextGroup> derived from the “Joint recommendations for a total services account as a factor in simplifying contracts” <TextLink reference="8"></TextLink>. It is divided into key data (including informati<TextGroup><PlainText>on on the nu</PlainText></TextGroup>mber of visits, recruitment period, number of patients <TextGroup><PlainText>in the</PlainText></TextGroup> study centre, hourly rates for personnel), activities during study set-up, flowchart of visits (study-specific procedures and examinations), general activities and end-of-study activities. For practical use in the calculation, the document was created in Excel format and the corresponding instructions in PDF format.</Pgraph><Pgraph>The PDF version of the calculation template ca<TextGroup><PlainText>n be pr</PlainText></TextGroup>ovided by GermanNetPaeT on request.</Pgraph><SubHeadline>Special paediatric features in the cost estimation for a trial centre</SubHeadline><Pgraph>Paediatric clinical trials are often characterised by a small number of patients per centre and thus by longer durations compared to studies with adult patients. Longer follow-up periods must also generally be planned. This implies a considerable and continuous additional effort (e.g. training and maintenance of staff, updating the investigator file). Paediatric studies are often dependent on numerous trial centres due to the limited number of patients suitable for the study in one centre. Nevertheless, qualified study personnel must be available at each centre in order to recruit the often small number of eligible children for a drug trial. This particular situation is often underestimated by sponsors, as in clinical trials with adults for diseases with a high prevalence, such as arterial hypertension, type 2 diabetes mellitus, bronchial asthma, or renal insufficiency, a few trial centres are often sufficient to ensure recruitment of the planned number of cases. </Pgraph><Pgraph>An overview of relevant paediatric particularities in clinical trials is given in Table 1 <ImgLink imgNo="1" imgType="table"/>.</Pgraph><Pgraph>In order to take account of paediatric particularities for the cost calculation of clinical trials, five study centres of the working group have estimated the time required for selected study-specific requirements or examinations using the example of a selected paediatric study <TextLink reference="11"></TextLink>, <TextLink reference="12"></TextLink> and discussed the background. The results are summarised in Table 2 <ImgLink imgNo="2" imgType="table"/>. It should be noted that the time requirements mentioned are based on the experience of the p<TextGroup><PlainText>arti</PlainText></TextGroup>cipants and do not represent generally binding time estimates.</Pgraph><Pgraph>The sample study has the following design: it is a multicentre, randomised, open-label study with blinded endpoint evaluation to investigate the use of corticosteroids plus intravenous immunoglobulin (IVIG) and aspir<TextGroup><PlainText>in c</PlainText></TextGroup>ompared to IVIG and aspirin for the prevention of coronar<TextGroup><PlainText>y a</PlainText></TextGroup>rtery aneurysms in children and adolescen<TextGroup><PlainText>ts with Ka</PlainText></TextGroup>wasaki syndrome aged between 30 days and 15 years. The aim of the study is to test whether corticosteroids plu<TextGroup><PlainText>s s</PlainText></TextGroup>tandard treatment lead to a better treatment outcome than standard treatment alone. The study information is taken from the EU Clinical Trial Register, where the study is registered under the EudraCT number 2019-004433-17. </Pgraph><Pgraph>In order to better justify the time required, Table 3 <ImgLink imgNo="3" imgType="table"/> provides a detailed description of the necessary study-spe<TextGroup><PlainText>cifi</PlainText></TextGroup>c measures.</Pgraph></TextBlock>
<TextBlock language="de" linked="yes" name="Diskussion und Fazit">
<MainHeadline>Diskussion und Fazit</MainHeadline><Pgraph>Klinische Prüfungen in der Pädiatrie weisen eine Reihe von Besonderheiten auf, die in der Kostenabschätzung zu berücksichtigen sind. Nur durch eine kostendeckende Finanzierung der klinischen Prüfung ist eine entsprechende Qualität und Aussagekraft sicherzustellen. Dieses ist auch schon eine ethische Grundvoraussetzung gegenüber den Studienteilnehmer/-innen. Auch in der Routineversorgung muss nach der „Ersten Stellungnahme und Empfehlung der Regierungskommission für eine moderne und bedarfsgerechte Krankenhausversorgung“ das Bewusstsein dafür geschaffen werden, dass im Vergleich zur Erwachsenenmedizin der kind- und elterngerechte Gesprächs- und Betreuungsaufwand in der Pädiatrie deutlich höher ausfällt <TextLink reference="13"></TextLink>. Dieses trifft insbesondere auch für die Durchführung von Aufklärungsgesprächen und die Einwilligung in klinischen Arzneimittelstudien zu. </Pgraph><Pgraph>Eine realistische Einschätzung der Studiendau<TextGroup><PlainText>er vor S</PlainText></TextGroup>tudienbeginn ist essentiell für die kostendeckende Kalkulation. Das entwickelte Kostenkalkulationstemplate erleichtert die Planung des Aufwands für die Gesamtstudiendauer. Die Abschätzung des individuellen Arbeitsaufwandes für die Bearbeitung von unerwünschten Ereignissen (z.B. serious adverse events (SAE)), Monitoringvisiten oder Audits und den damit anfallenden Kosten vor Studienbeginn stellt häufig eine besondere Herausforderung dar. Daher scheint eine Vergütung dieser Leistungen nach der tatsächlich angefallenen Anzahl entsprechend einer vorab abgestimmten Erstattung zielführend und sinnvoll.</Pgraph><Pgraph>Zusammenfassend sollen die beschriebenen spezifischen Kostenaspekte von pädiatrischen Studien gegenüber den klinischen Prüfungen bei Erwachsenen das Verständnis für die besondere Problematik wecken<TextGroup><PlainText> und die Notwend</PlainText></TextGroup>igkeit einer dementsprechend angemessenen Vergütung für klinischen Prüfungen bei Kindern verdeutlichen. Dies soll als Argumentationsgrundlage gegenüber industriellen Sponsoren und anderen Förderern dienen, um eine angemessene und kostendeckende Vergütung klinische<TextGroup><PlainText>r pä</PlainText></TextGroup>diatrischer Prüfungen zu ermöglichen. Nur mit einem gemeinsamen Verständnis aller Beteiligt<TextGroup><PlainText>en über die bei p</PlainText></TextGroup>ädiatrischen Studien gegenüber anderen klinischen Prüfungen erhöhten, aber auch begründeten Kosten kann langfristig die qualitativ hochwertige Durchführung von klinischen Arzneimittelstudien in der Pädiatrie und somit die evidenzbasierte Therapie auch von Kindern und Jugendlichen in Deutschland und Europa gesichert werden.</Pgraph></TextBlock>
<TextBlock language="en" linked="yes" name="Discussion and conclusion">
<MainHeadline>Discussion and conclusion</MainHeadline><Pgraph>Clinical trials in paediatrics have a number of particularities that need to be taken into account when estimating costs. Appropriate quality and informative value can only be ensured if the clinical trial is financed to cover the costs. This is also a basic ethical requirement for the trial participants. According to the “Erste Stellungnahme und Empfehlung der Regierungskommission für eine moderne und bedarfsgerechte Krankenhausversorgu<TextGroup><PlainText>ng“ (first sta</PlainText></TextGroup>tement and recommendation of the government commission for modern and demand-orientated Hospital Care), in routine care, too, awareness must be created that, compared to adult medicine, the amount of child- and parent-appropriate consultation and care requir<TextGroup><PlainText>ed in p</PlainText></TextGroup>aediatrics is significantly higher <TextLink reference="13"></TextLink>. This also applies in particular to the provision of information and consent for clinical drug trials.</Pgraph><Pgraph>A realistic estimate of the duration of the study <TextGroup><PlainText>before the</PlainText></TextGroup> start of the trial is essential for a cost-covering calculation. The developed cost calculation template facilitates the planning of the effort for the total duration of the study. Estimating the individual workload for processing of adverse events (e.g. serious adverse events (SAEs)), monitoring visits or audits and the associated costs before th<TextGroup><PlainText>e s</PlainText></TextGroup>tart of the study is often a particular challenge. It therefore seems appropriate and sensible to remunerate the<TextGroup><PlainText>se serv</PlainText></TextGroup>ices according to the actual number of services performed in line with a pre-agreed reimbursement.</Pgraph><Pgraph>In summary, the described specific cost aspects of paediatric studies compared to clinical trials in adults are intended to raise awareness of the particular problems and clarify the need for appropriate remuneration for clinical trials in children. This is intended to serve as a basis for argumentation vis-à-vis industrial sponsors and other funders in order to enable appropriate and cost-covering remuneration of clinical paediatric trials. Only with a c<TextGroup><PlainText>o</PlainText></TextGroup>mmon understanding of all stakeholders about the higher, but also justified costs of paediatric trials compared to other clinical trials can the high-quality conduct of clinical drug trials in paediatrics and thus evidence-based therapy for children and adolescents in Germany and Europe be ensured in the long term.</Pgraph></TextBlock>
<TextBlock language="de" linked="yes" name="Anmerkungen">
<MainHeadline>Anmerkungen</MainHeadline><SubHeadline>Förderung</SubHeadline><Pgraph>Das Projekt wurde durch die Innovative Medicines Initiative 2 Joint Undertaking unter der Finanzhilfevereinbarung Nr. 777389 gefördert. Das Joint Undertaking erhält Unterstützung durch die Forschungs- und Innovationsinitiative Horizon 2020 der Europäischen Union und durch die European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations (EFPIA).</Pgraph><SubHeadline>Haftungsausschluss</SubHeadline><Pgraph>Die Veröffentlichung gibt die Meinung der Autor/-innen wieder und weder die Innovative Medicines Initiative noch die Europäische Union, EFPIA oder assoziierte Partner sind für die Nutzung der darin enthaltenen Informationen verantwortlich.</Pgraph><SubHeadline>Danksagungen</SubHeadline><Pgraph>Die „Gemeinsame Empfehlungen zur Kostenermittlung und -abschätzung in pädiatrischen klinischen Studien“ wurden innerhalb einer Arbeitsgruppe des GermanNetPaeT (German Network for Paediatric Trials) 2019–2022 im Rahmen des paneuropäischen Projektes c4c (conect4children) erarbeitet und sind in Englisch und Deutsch verfügbar. Das KKS-Netzwerk e.V. hat das Ge<TextGroup><PlainText>rmanNetPa</PlainText></TextGroup>eT im Rahmen des c4c Projekts unterstützt. G. Ahne und M. Schwab werden unterstützt von der R<TextGroup><PlainText>ober</PlainText></TextGroup>t Bosch Stiftung, Stuttgart.</Pgraph><SubHeadline>Arbeitsgruppe</SubHeadline><Pgraph>An der Arbeitsgruppe waren insgesamt beteiligt:</Pgraph><Pgraph><UnorderedList><ListItem level="1">Ahne, G. Dr., IKP Stuttgart, Project Management GermanNetPaeT</ListItem><ListItem level="1">D’Amario, A., CPCS Tübingen</ListItem><ListItem level="1">Franz, A. Prof., CPCS Tübingen </ListItem><ListItem level="1">Grählert, X. Dr., KKS Dresden </ListItem><ListItem level="1">Helms, S., Universitätsklinikum Münster </ListItem><ListItem level="1">Klammt, S. PD Dr., KKS-Netzwerk, Berlin</ListItem><ListItem level="1">Köhn, M., ZKS Tübingen</ListItem><ListItem level="1">Lucht, M., KKS-Netzwerk, Berlin</ListItem><ListItem level="1">Maas, S. Dr., CCS Erlangen </ListItem><ListItem level="1">Nagel, J. Dr., KKS-Netzwerk, Berlin</ListItem><ListItem level="1">Neubert, A. Prof., Zentrale für pädiatrische klinische Studien Erlangen</ListItem><ListItem level="1">Neumann, E., IKP Stuttgart, Project Management GermanNetPaeT</ListItem><ListItem level="1">Schachtrup, K. Dr., ZKS Freiburg</ListItem><ListItem level="1">Schneidewind, A., Hauner iPSC München</ListItem><ListItem level="1">Schön, H., ZKS Tübingen</ListItem><ListItem level="1">Schwab, M. Prof., IKP Stuttgart, Leitung GermanNetPaeT</ListItem></UnorderedList></Pgraph><SubHeadline>Geteilte Erstautorschaft</SubHeadline><Pgraph>Gabriele Ahne und Julia Nagel teilen die Erstautorschaft.</Pgraph><SubHeadline>Interessenkonflikte</SubHeadline><Pgraph>Die Autor/-innen erklären, dass sie keine Interessenkonflikte in Zusammenhang mit diesem Artikel haben.</Pgraph></TextBlock>
<TextBlock language="en" linked="yes" name="Notes">
<MainHeadline>Notes</MainHeadline><SubHeadline>Funding</SubHeadline><Pgraph>This project has received funding from the Innovative Medicines Initiative 2 Joint Undertaking under grant agreement no. 777389. The Joint Undertaking receives support from the European Union’s Horizon 2020 research and innovation programme and the European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations (EFPIA).</Pgraph><SubHeadline>Disclaimer</SubHeadline><Pgraph>The publication reflects the authors’ views and neither the Innovative Medicines Initiative nor the European Union, EFPIA, or any associated partners are responsible for any use that may be made of the information contained therein.</Pgraph><SubHeadline>Acknowledgements</SubHeadline><Pgraph>The “Joint recommendations on cost calculation and estimation in paediatric clinical trials” were developed within a working group of the GermanNetPaeT (German Network for Paediatric Trials) 2019–2022 as part of the pan-European project c4c (conect4children) and are available in German and English. The KKS-Netzwerk e.V. supported the GermanNetPaeT as part of the c4c project. G. Ahne und M. Schwab were in parts supported by the Robert Bosch Stiftung, Stuttgart.</Pgraph><SubHeadline>Working group</SubHeadline><Pgraph>The working group consisted of:</Pgraph><Pgraph><UnorderedList><ListItem level="1">Ahne, G. Dr., IKP Stuttgart, Project Management GermanNetPaeT</ListItem><ListItem level="1">D’Amario, A., CPCS Tübingen</ListItem><ListItem level="1">Franz, A. Prof., CPCS Tübingen </ListItem><ListItem level="1">Grählert, X. Dr., KKS Dresden </ListItem><ListItem level="1">Helms, S., University Hospital Münster </ListItem><ListItem level="1">Klammt, S. PD Dr., KKS-Netzwerk, Berlin</ListItem><ListItem level="1">Köhn, M., ZKS Tübingen</ListItem><ListItem level="1">Lucht, M., KKS-Netzwerk, Berlin</ListItem><ListItem level="1">Maas, S. Dr., CCS Erlangen </ListItem><ListItem level="1">Nagel, J. Dr., KKS-Netzwerk, Berlin</ListItem><ListItem level="1">Neubert, A. Prof., Centre for Paediatric Clinical Trials Erlangen</ListItem><ListItem level="1">Neumann, E., IKP Stuttgart, Project Management GermanNetPaeT</ListItem><ListItem level="1">Schachtrup, K. Dr., ZKS Freiburg</ListItem><ListItem level="1">Schneidewind, A., Hauner iPSC Munich</ListItem><ListItem level="1">Schön, H., ZKS Tübingen</ListItem><ListItem level="1">Schwab, M. Prof., IKP Stuttgart, Head of GermanNetPaeT</ListItem></UnorderedList></Pgraph><SubHeadline>Shared first authorship</SubHeadline><Pgraph>Gabriele Ahne and Julia Nagel share first authorship.</Pgraph><SubHeadline>Competing interests</SubHeadline><Pgraph>The authors declare that they have no competing interests.</Pgraph></TextBlock>
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<RefTotal>Verordnung (EU) Nr. 536/2014 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. April 2014 über klinische Prüfungen mit Humanarzneimitteln und zur Aufhebung der Richtlinie 2001/20/EG. Amtsblatt der Europäischen Union. 2014 May 27.</RefTotal>
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<RefTotal>Verordnung (EU) 2017/745 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 5. April 2017 über Medizinprodukte, zur Änderung der Richtlinie 2001/83/EG, der Verordnung (EG) Nr. 178/2002 und der Verordnung (EG) Nr. 1223/2009 und zur Aufhebung der Richtlinien 90/385/EWG und 93/42/EWG des Rates. Amtsblatt der Europäischen Union. 2017 May 05.</RefTotal>
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<Caption language="de"><Pgraph><Mark1>Tabelle 1: Pädiatrische Besonderheiten bei klinischen Prüfungen</Mark1></Pgraph></Caption>
<Caption language="en"><Pgraph><Mark1>Table 1: Paediatric particularities in clinical trials</Mark1></Pgraph></Caption>
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<Caption language="de"><Pgraph><Mark1>Tabelle 2: Abschätzung des Zeitbedarfs für studienspezifische Prozeduren und Untersuchungen der Beispielstudie [11], [12]</Mark1></Pgraph></Caption>
<Caption language="en"><Pgraph><Mark1>Table 2: Estimation of the time required for study-specific procedures and examinations in the sample study [11], [12]</Mark1></Pgraph></Caption>
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<Caption language="de"><Pgraph><Mark1>Tabelle 3: Pädiatrische Besonderheiten bei studienspezifischen Prozeduren und Untersuchungen</Mark1></Pgraph></Caption>
<Caption language="en"><Pgraph><Mark1>Table 3: Special paediatric features of study-specific procedures and examinations</Mark1></Pgraph></Caption>
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