Inzidenz, Risikofaktoren und Therapie des postoperativen Lymphödems bei Brustkrebspatientinnen in der onkologischen Rehabiliation

ors000019 10.3205/ors000019 urn:nbn:de:0183-ors0000199 Originalarbeit Inzidenz, Risikofaktoren und Therapie des postoperativen Lymphödems bei Brustkrebspatientinnen in der onkologischen Rehabiliation – Analyse von 1.030 Patientenfällen Incidence, risk factors and treatment of lymphedema in breast cancer patients during in-door rehabilitation – Evaluation of 1,030 cases Hass Hass Holger G. HG Dr. med.

Paracelsus-Klinik, Kurstraße 4, 88175 Scheidegg, Deutschland, Tel.: +49 8381-501-225, Fax: +49 8381-501-290Paracelsus-Klinik, Scheidegg, Deutschland

Dr.Holger.Hass@pk-mx.de author Axmann Axmann Diana D

Paracelsus-Klinik, Scheidegg, Deutschland

author Kunzmann Kunzmann Volker V

Abt. Hämatologie, Onkologie, Gastroenterologie, Rheumatologie, Universitätsklinikum Würzburg, Deutschland

author Zabieglinski Zabieglinski Teresa T

Paracelsus-Klinik, Scheidegg, Deutschland

author German Medical Science GMS Publishing House

Düsseldorf

610 lymphedema breast cancer manual lymphatic drainage complete decongestive therapy Lymphödem Brustkrebs manuelle Lymphdrainage komplexe physikalische Entstauungstherapie 20141219 germ 2194-2919 3 GMS Onkologische Rehabilitation und Sozialmedizin GMS Onkol Rehabil Sozialmed 11 Hintergrund: Trotz der in den letzten Jahren etablierten operativen Screening Technik der sentinel node biopsy (SNB) ist das postoperative Lymphödem unverändert eine häufige postoperative Folgestörung mit großer, sozialmedizinischer Relevanz bei Brustkrebs-Patientinnen.Methoden: Im Rahmen dieser retrospektiven Studie wurde bei 1.030 P</PlainText></TextGroup>atientinnen (Durchschnittsalter 56,3±10,3), die von Januar 2010 bis Dezember 2011 eine stationäre Rehabilitation in der Paracelsus-Klinik in Scheidegg durchführten – nach schriftlichem Einverständni<TextGroup><PlainText>s –</PlainText></TextGroup> untersucht, wie häufig ein postoperatives Lymphödem vorlag und ob dessen Inzidenz mit klinischen sowie tumorbiologischen Parametern korrelierte. </Pgraph><Pgraph><Mark1>Ergebnisse:</Mark1> Insgesamt ließ sich bei 124 Patientinnen (11,9%) ein Armlymphödem dokumentieren. Dabei zeigte sich gerade bei jüngeren, prämenopausalen Patientinnen ein signifikant häufigeres Vorkommen eines postoperativen Armlymphödems im Vergleich zur Gruppe der postmenopausalen Patientinnen (16,2% vs. 11,75%; P=0.032). Des Weiteren zeigte sich eine hochsignifikante Korrelation zwischen dem N-Stadium (N+ vs. N0; P=0.0002) bzw. der Anzahl an reserzierten Lymphknoten (≤5 LK/SNB 5,5% vs. >10 LKs 31,8%; P=0.0001). Noch höher war die Inzidenz eines Lymphödems bei den Patientinnen, bei denen >10 LKs entfernt und zusätzlich eine Radiatio der Lymphabflusswege erfolgte (38,9%).</Pgraph><Pgraph>Weiterhin zeigten Patientinnen mit sog. „triple negativen“ Mammakarzinome (TNBC; P=0.013) oder einem entdifferenzierten Tumorgewebe (Grading G3 vs. G1/2; P=0.0007) ein signifikant erhöhtes Risiko für ein posttherapeutischen Armlymphödem. Zusätzlich berichteten weitere 148 Patientinnen (14,4%) nach multimodaler Therapie über teils massive Missempfindungen und Spannungsbeschwerden infolge eines lokalen Brust- oder Thoraxwandödems.</Pgraph><Pgraph><Mark1>Fazit:</Mark1> Diese Daten unterstreichen die unverändert große, sozialmedizinische Bedeutung des postoperativen Armlymphödems bei Brustkrebspatientinnen. Zudem werden frühere Arbeiten unserer Gruppe bestätigt, in welchen sich zeigte, dass speziell junge Frauen mit TNBC gefährdet sind, sozialmedizinisch relevante Folgestörungen (Lymphödem, PNP) zu erleiden. </Pgraph></Abstract> <Abstract language="en" linked="yes"><Pgraph><Mark1>Background:</Mark1> Despite the introduction of intraoperative sentinel node biopsy (SNB) instead of radical axillary lymph node resection in women with breast cancer, postoperative lymph edema is still common in oncological rehabilitation reasonable to physical impairment and loss of quality of life (QoL).</Pgraph><Pgraph><Mark1>Methods:</Mark1> In this retrospective study 1,030 breast cancer patients (mean age 56.3±10.3) were evaluated during oncological in-door rehabilitation for incidence and correlation of postoperative lymph edema with tumor biological criteria and oncological treatment. </Pgraph><Pgraph><Mark1>Results:</Mark1> In 124 patients (11.9%) postoperative lymph edema of the upper limb were documented. Especially younger age and pre-menopausal status correlated significantly with lymph edema when compared with older or post-menopausal women (16.2% vs. 11.75%; P=0.032). Lymph node involvement (N+ vs. N0; P=0.0002) and number of resected lymph nodes (≤5 nodes/SNB 5.5% vs. >10 nodes 31.8%) correlates significantly (P=0.0001) with occurrence of lymph edema, especially in women with additional axillary or supraclavicullary radiation (38.9%). Other significant risk factors for incidence of lymph edema were histological subgroup of “triple negative” breast cancer (TNBC; P=0.013) or tumor differentiation (Grading G3 vs. G1/2; P=0.0007). </Pgraph><Pgraph>In comparison to histological data occurrence of lymph edema of the upper limb is more rarely, nevertheless more patients (148 cases; 14.4%) complained about a local lymph edema of the breast and chest wall, maybe reasonable to local and adjuvant radiation or plastic surgery, leading to tension and paresthesia. </Pgraph><Pgraph><Mark1>Conclusion:</Mark1> Our data underline the still great importance of postoperative lymph edema for QoL and physical impairment in breast cancer patients – despite the introduction of SNB. Especially younger women with TNBC are in risk for postoperative lymph edema. </Pgraph></Abstract> <TextBlock linked="yes" name="Einleitung"> <MainHeadline>Einleitung</MainHeadline><Pgraph>Das Mammakarzinom ist eine der häufigsten onkologischen Erkrankungen der Welt, allein in Deutschland kommt es jährlich bis zu 70.000 Neuerkrankungen mit steigender Inzidenz <TextLink reference="1"></TextLink>. Eine der häufigsten Folgestörungen infolge der onkologischen Therapie des Mammakarzinoms ist das sekundäre Lymphödem, eine Ansammlung von protein-reicher intestinaler Flüssigkeit infolge einer gestörten Resorptions- und Aufnahmekapazität geschädigter Lymphbahnen. Die axilläre Lymphknotenresektion sowie die anschließende Radiatio in kurativer oder palliative Intention sind die häufigsten Ursachen für das Auftreten des sekundären Armlymphödems <TextLink reference="2"></TextLink>, <TextLink reference="3"></TextLink>. Als weitere Risikofaktoren wird die Durchführung einer Chemotherapie, ein fortgeschrittenes Tumorstadium und Adipositas in Studien angegeben <TextLink reference="4"></TextLink>, <TextLink reference="5"></TextLink>, <TextLink reference="6"></TextLink>. </Pgraph><Pgraph>Die Inzidenz des Lymphödems als Folge der Brustkrebs Therapie wird in der Literatur mit 6–50% angegeben, in Abhängigkeit von der durchgeführten Operationstechnik, insbesondere dem Einsatz der Wächter-Lymphknotenresektion, und der eingesetzten Technik der Strahlentherapie <TextLink reference="3"></TextLink>, <TextLink reference="7"></TextLink>.</Pgraph><Pgraph>In den meisten Fällen entwickelt sich das Lymphödem im ersten Jahr nach abgeschlossener Therapie und in knapp 80% spätestens nach Abschluss der ersten <TextGroup><PlainText>3 Jahre</PlainText></TextGroup> <TextLink reference="8"></TextLink>. Unbehandelt besteht das Risiko einer progredienten Verschlechterung mit Volumenzunahme und zunehmender Fibrosierungstendenz <TextLink reference="9"></TextLink>, <TextLink reference="10"></TextLink>. Neben der rein mechanischen Immobilität und reduzierten Funktionalität der betroffenen Extremität kommt es bei den Patientinnen häufig zu einer psychischen Belastung, sozialen Isolation mit reduzierter Lebensqualität <TextLink reference="11"></TextLink>, <TextLink reference="12"></TextLink> sowie einer erhöhten Inzidenz von lokalen Infektionen (Erysipel; <TextLink reference="13"></TextLink>).</Pgraph><Pgraph>Primäres Ziel bei der Behandlung des Lymphödems ist eine Verbesserung des Lymphtransportes im Idealfall die komplette Rückbildung und Resorption der in das Interstitium übergetretenen Lymphe. Die z.Zt. hierfür durchgeführte Standardtherapie ist die sog. Komplexe physikalische Entstauungstherapie (KPE), welche neben der manuellen Lymphdrainage die Kompressionsbehandlung mit komprimierenden Wechselbandagen oder das Tragen eines Kompressionsstrumpfes sowie die Durchführung von aktiven, entstauenden Übungen beinhaltet <TextLink reference="14"></TextLink>, <TextLink reference="15"></TextLink>, <TextLink reference="16"></TextLink>. Ziel der manuellen Lymphdrainage ist die Mobilisierung der Lymphflüssigkeit (Phase 1), wohingegen das Tragen eines Kompressionsstrumpfes den Therapieerfolg sichern und optimieren soll (Phase II). Zunehmende Bedeutung erlangen auch die Durchführung von aktiven, entstauenden Übungen, welche schon postoperativ und bei allen Stadien des Lymphödems durchgeführt werden sollten.</Pgraph><Pgraph>Ziel dieser retrospektiven Studie war die Analyse der Inzidenz des postoperativen Lymphödems und dessen mögliche ätiologische Faktoren bzw. Risikofaktoren an einem großen Patientenkollektiv von über 1.000 Patientinnen während der stationären onkologischen Rehabilitation. Die so erhobenen Daten können dazu beitragen, zukünftige Patientinnen mit erhöhtem Risiko für die Entstehung eines posttherapeutoschen Lymphödems zu definieren und spezielle Nachsorgekonzepte zur Lymphödemvermeidung zu etablieren.</Pgraph></TextBlock> <TextBlock linked="yes" name="Patienten und Methoden"> <MainHeadline>Patienten und Methoden</MainHeadline><SubHeadline>Patientenkollektiv </SubHeadline><Pgraph>In dieser Unicenter-Studie wurden klinische Daten von 1.030 Patientinnen (Durchschnittsalter 56,3±10,3), die von Januar 2010 bis Dezember 2011 eine stationäre Rehabilitation nach onkologischer Therapie eines Mammakarzinoms in der Paracelsus-Klinik in Scheidegg durchführten, retrospektiv analysiert (Tabelle 1 <ImgLink imgNo="1" imgType="table"/>). </Pgraph><SubHeadline>Studiendesign</SubHeadline><Pgraph>Ziele dieser Untersuchung war die Erfassung der Inzidenz eines postoperativen Lymphödems sowie die Analyse auf eine mögliche Korrelation mit klinischen (z.B. Alter, Hormonstatus, durchgeführte Therapie (Radiatio, Anzahl reserzierte Lymphknoten)) und tumorbiologischer Faktoren (z.B. Grading, Histologie, Her2-Status, ER-/PR-Status, TNM-Stadium, Proliferation (Ki67)) für die Entstehung eines Lymphödems.</Pgraph><Pgraph>Zur Bestimmung und Einteilung eines postoperativen Lymphödems kamen die Kriterien der S1-Leitlinie der AMWF zur Anwendung <TextLink reference="16"></TextLink>.</Pgraph><SubHeadline>Statistische Analysen</SubHeadline><Pgraph>Statistische Analysen erfolgen mit dem Programm SPSS (v7.5; SPSS Inc., Chicago, IL/USA). Zur Bestimmung einer signifikanten Korrelation zwischen klinischen und tumorbiologischen Kriterien und Vorliegen eines Lymphödems wurde der <Mark2>t</Mark2>- und <Mark2>Fisher Exakt</Mark2> Test eingesetzt.</Pgraph><SubHeadline>Ethische Aspekte</SubHeadline><Pgraph>Diese prospektive Studie wurde in Übereinstimmung mit den Vorgaben der Deklaration von Helsinki (2000) konzipiert und durchgeführt, die Teilnahme und Auswertung der erhobenen Daten erfolgte nur nach schriftlicher Einverständnis der Patientinnen und nach Zustimmung der zuständigen Ethik-Kommission der Bayerischen Landesärztekammer. </Pgraph></TextBlock> <TextBlock linked="yes" name="Ergebnisse"> <MainHeadline>Ergebnisse</MainHeadline><SubHeadline>Klinische Basisdaten des analysierten Patientenkollektivs</SubHeadline><Pgraph>Von den analysierten 1.030 Patientenfällen erfolgte die onkologische Rehabilitation bei 716 (69,5%) Frauen im Rahmen einer Anschlussrehabilitation (AHB/AR) und in 314 (30,5%) Fällen im Rahmen eines regulären Heilverfahrens (HV).</Pgraph><Pgraph>Histologisch zeigte sich bei 812 Frauen (78,8%) ein <TextGroup><PlainText>invasiv</PlainText></TextGroup> duktales Karzinom (IDC oder NST) sowie bei <TextGroup><PlainText>140 Frauen</PlainText></TextGroup> (13,6%) ein invasiv lobuläres Karzinom (ILC). In den übrigen 78 Fällen (7,6%) seltenere histologische Subgruppen (tubulär/muzinös/medullär).</Pgraph><Pgraph>Anhand des analysierten Hormon- und Her2neu-Rezeptorstatus zeigte sich bei 686 Frauen (66,6%) eine sog. Hormon-abhängige Tumorerkrankung (Östrogen- ± Progesteron-Rezeptor positiv), in 186 Fällen (18,1%) ein positiver Nachweis von Her2neu. In 158 (15,3%) der analysierten Fälle zeigte sich ein sog. „triple negatives“ Mammakarzinom (TNBC; ER-/PR-/Her2neu-). Näheres zur Histologie der untersuchten Patientenfälle in Abbildung 1 <ImgLink imgNo="1" imgType="figure"/>.</Pgraph><Pgraph>Bei 250 betroffenen Patientinnen (24,2%) erfolgte eine Ablatio, 683 Frauen (66,3%) wurden in kurativer (<TextGroup><PlainText>(neo-)a</PlainText></TextGroup>djuvant), 125 Frauen (12,1%) in palliativer Intention mit einer systemischen Chemotherapie behandelt. </Pgraph><Pgraph>In 910 Fällen (104 Fälle mit postoperativen Armlymphödem; 11,4%) konnte retrospektiv die genaue Anzahl der reserzierten Lymphknoten ermittelt werden, wobei in <TextGroup><PlainText>668 F</PlainText></TextGroup>ällen (73,5%) weniger als 5 Lymphknoten (meist alleinige sentinel node biopsy (SNB)) reserziert wurden. Bei 104 Frauen (11,4%) wurden 5–10 Lymphknoten entfernt, bei den übrigen 138 (15,1%) mehr als <TextGroup><PlainText>10 L</PlainText></TextGroup>ymphknoten.</Pgraph><Pgraph>In 895 Fällen (86,9%) erfolgte eine Radiatio (Restbrust bzw. Brustwand ± Lymphabflusswege (LAW)) in kurativer oder palliativer Intention.</Pgraph><SubHeadline>Vorkommen des postoperativen Lymphödems im Patientenkollektiv</SubHeadline><Pgraph>Insgesamt klagten 272 Frauen (26,4%) über Beeinträchtigungen durch einen postoperativen Lymphstau, ein klassisches Armlymphödem (St. I–III) ließ sich bei <TextGroup><PlainText>124 P</PlainText></TextGroup>atientinnen (12%) dokumentieren. Bei den weiteren 148 Patientinnen in dem analysierten Kollektiv (14,4%, in über 80% AHB-Fälle) zeigte sich ein lokales (Brust- bzw. Thoraxwand-) Lymphödem, insbesondere nach durchgeführter konsolidierender Radiatio.</Pgraph><SubHeadline>Korrelation des Lymphödems mit klinischen und histopathologischen Kriterien</SubHeadline><Pgraph>V.a. bei jüngeren, prämenopausalen Patientinnen zeigte sich ein signifikant häufigeres Vorkommen eines postoperativen Armlymphödems im Vergleich zur Gruppe der postmenopausalen Patientinnen (15,8% vs. 11,1%; P=0.032), evtl. infolge einer häufig aggressiveren Tumorbiologie mit der Notwendigkeit einer intensiveren lokalen Therapie (s.u.). </Pgraph><Pgraph>So zeigte sich insbesondere in der Subgruppe der sog. „triple negativen“ Mammakarzinome ein signifikant häufigeres Vorkommen eines posttherapeutisches <TextGroup><PlainText>Lymphödems</PlainText></TextGroup> gegenüber Patientinnen mit nicht-triple negativem Tumor (28 Fälle/17,7% vs. 96 Fälle/11,0%; P=0.013). Ebenso ließ sich bei Patientinnen mit entdifferenziertem Tumorgewebe signifikant häufiger ein Arml<TextGroup><PlainText>ymphödems</PlainText></TextGroup> dokumentieren (Grading G3 vs. G1/2; P=0.0008). Näheres s.a. Abbildung 1 <ImgLink imgNo="1" imgType="figure"/>. </Pgraph><SubHeadline>Korrelation des Lymphödems mit durchgeführter lokaler Tumortherapie (LK-Resektion, Radiatio)</SubHeadline><Pgraph>Des Weiteren zeigte sich eine hochsignifikante Korrelation zwischen dem vorliegenden N-Stadium bei Diagnose (N+ vs. N0; P=0.0002). Patientinnen mit positivem Lymphknotenstatus zeigten ein signifikant erhöhtes Risiko für ein postoperatives Lymphödem (s.o.), insbesondere in Abhängigkeit mit Anzahl der reserzierten Lymphknoten (<5 LKs vs. 5–10 LKs vs. >10 LKs). So hatten Frauen, bei denen mehr als 10 Lymphknoten reserziert wurden, ein signifikant erhöhten Lymphödem-Risiko gegenüber den Patientinnen mit alleiniger SNB bzw. Resektion von weniger als 5 Lymphknoten (44 Patientinnen (31,8%) vs. 37 Patientinnen (5,5%); P=0.0001, s. Abbildung 2 <ImgLink imgNo="2" imgType="figure"/>). Noch höher war die Inzidenz eines Lymphödems bei den Patientinnen, bei denen zusätzlich – neben einer umfangreichen Resektion der Lymphknoten (>10) – eine Radiatio der LAW erfolgte (38,9%).</Pgraph></TextBlock> <TextBlock linked="yes" name="Diskussion"> <MainHeadline>Diskussion</MainHeadline><Pgraph>Trotz der in den letzten Jahren eingeführten operativen Screening-Technik der SNB unterstreichen die vorliegenden Daten die unverändert große Bedeutung des postoperativen Lymphödems als häufige Therapie-induzierte Folgestörung bei Patientinnen mit bzw. nach Brustkrebsbehandlung. Neben den somatischen Beeinträchtigungen wie z.B. einer reduzierten Schulter-Arm-Beweglichkeit und einem erhöhten lokalen Infektrisiko bestehen bei den betroffenen Frauen häufig eine durch das Lymphödem bedingte psychische Belastung und eine reduzierte Lebensqualität <TextLink reference="12"></TextLink>, <TextLink reference="17"></TextLink>. </Pgraph><Pgraph>Wie in früheren Studien <TextLink reference="3"></TextLink>, <TextLink reference="4"></TextLink> zeigte sich auch in dieser Studie ein deutlich erhöhtes Lymphödem-Risiko bei Vorliegen einer loko-regionären Lymphknotenmetastasierung (N+) sowie eine signifikante Korrelation mit der Anzahl der reserzierten Lymphknoten. So hatten Frauen, denen mehr als 10 Lymphknoten entfernt wurden ein mehr als 5-faches Risiko ein postoperatives Armlymphödem zu erleiden gegenüber Frauen mit alleiniger Entfernung des Wächter-Lymphknotens bzw. einer Resektion von weniger als 5 Lymphknoten (P=0.0001). Dieses Risiko steigerte sich nochmals bei zusätzlicher Radiatio der lokalen Lymphabflusswege und bestätigt damit aktuelle Daten, die ein deutlich erhöhtes Lymphödemrisiko bei umfangreicher axillärer Lymphknotenresektion mit konsolidierender Radiatio nachwiesen <TextLink reference="7"></TextLink>, <TextLink reference="18"></TextLink>. </Pgraph><Pgraph>Heutzutage beeinflusst die Tumorbiologie oder der genetische Subtyp des Mammakarzinoms zunehmend die durchgeführte onkologische Therapie. Daher ist es nicht erstaunlich, dass Patientinnen mit aggressiverer Tumorbiologie (Grading, Proliferationsrate, histologischer Subtyp) intensiver behandelt und daher häufig vermehrte posttherapeutische Folgestörungen aufweisen <TextLink reference="19"></TextLink>. Da das sog. „triple negative“ Mammakarzinon (TNBC) sich durch eine deutlich aggressivere Tumorbiologie gegenüber Hormon-abhängigen Brustkrebserkrankungen (HDBC) auszeichnet und häufiger bei jungen Patientinnen nachweisbar ist, ist es nicht verwunderlich, dass in der aktuellen Studie auch das Vorliegen der Subgruppe des TNBC signifikant mit dem Auftreten eines Lymphödems korreliert. Diese Beobachtung wird durch frühere Arbeiten unserer Gruppe unterstützt, in denen Patientinnen mit TNBC häufiger an Therapie-bedingten Folgestörungen wie ein Lymphödem oder CTX-induzierte polyneuropathische Beschwerden leiden <TextLink reference="19"></TextLink>. </Pgraph><Pgraph>Nicht nur bei dem unverändert schwierig zu behandelndem TNBC, sondern auch bei anderen Subtypen des Mammakarzinoms korrelierte die Gewebedifferenzierung (Grading) mit der Inzidenz eines Armlymphödems. So zeigte sich auch bei Hormon-abhängiger Tumorerkrankung das Vorliegen eines G3-Tumors als Risikofaktor für ein posttherapeutisches Lymphödem. </Pgraph><Pgraph>In einer aktuellen Studie von Jung et al. <TextLink reference="20"></TextLink> wird u.a. eine Korrelation zwischen einer (Taxan-haltigen) neoadjuvanten Chemotherapie und dem Auftreten eines posttherapeutischen Lymphödems beschrieben. Inwieweit hierfür evtl. ebenfalls die Subgruppe des TNBC, ein schlechteres Grading oder einfach das vermehrte Vorliegen einer zusätzlichen axillären Lymphknotenresektion mit verantwortlich ist, ist nicht sicher eruierbar. </Pgraph><Pgraph>Des Weiteren zeigte sich, im Gegensatz zu anderen Studien <TextLink reference="18"></TextLink>, v.a. bei den „jüngeren“, prämenopausalen Patientinnen ein erhöhtes Lymphödemrisiko gegenüber postmenopausalen Patientinnen, was ebenfalls die unverändert große, sozialmedizinische Relevanz des <TextGroup><PlainText>Lymph</PlainText></TextGroup>ödems in der onkologischen Rehabilitation unterstreicht.</Pgraph></TextBlock> <TextBlock linked="yes" name="Anmerkungen"> <MainHeadline>Anmerkungen</MainHeadline><SubHeadline>Interessenkonflikte</SubHeadline><Pgraph>Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte in Zusammenhang mit diesem Artikel haben.</Pgraph></TextBlock> <References linked="yes"> <Reference refNo="1"> <RefAuthor>Anonym</RefAuthor> <RefTitle></RefTitle> <RefYear>2014</RefYear> <RefBookTitle>Brustkrebs (Mammakarzinom)</RefBookTitle> <RefPage></RefPage> <RefTotal>Brustkrebs (Mammakarzinom). 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