Anwendungsbegleitende Datenerhebungen für die Nutzenbewertung von Arzneimitteln in Deutschland: Warum, wann und wie?

mibe000260 10.3205/mibe000260 urn:nbn:de:0183-mibe0002605 Übersichtsarbeit Anwendungsbegleitende Datenerhebungen für die Nutzenbewertung von Arzneimitteln in Deutschland: Warum, wann und wie? Routine practice data for the benefit assessment of drugs in Germany: Why, when and how? Kaiser Kaiser Thomas T Dr. med.

Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen, Im Mediapark 8, 50670 Köln, DeutschlandInstitut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), Köln, Deutschland

thomas.kaiser@iqwig.de author Vervölgy Vervölgy Volker V

Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), Köln, Deutschland

author German Medical Science GMS Publishing House

Düsseldorf

610 benefit assessment orphan drugs non-randomized controlled trials registries Nutzenbewertung Arzneimittel für seltene Erkrankungen nicht-randomisierte Studien Register Propensity Scores 20240105 germ This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 License. Dieser Artikel ist ein Open-Access-Artikel und steht unter den Lizenzbedingungen der Creative Commons Attribution 4.0 License (Namensnennung). 1860-9171 20 GMS Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie GMS Med Inform Biom Epidemiol 04 Für neu zugelassene Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen wird zum Zeitpunkt ihres Marktzugangs in Deutschland eine Nutzenbewertung durchgeführt. Gegenstand dieser Nutzenbewertung ist die Frage nach dem Zusatznutzen des neuen Wirkstoffs gegenüber der aktuellen Standardtherapie (der „zweckmäßigen Vergleichstherapie“) bezüglich patientenrelevanter Endpunkte. Für Orphan Drugs (Arzneimittel für seltene Erkrankungen) gibt es eine Sonderregel. Für diese gilt der Zusatznutzen mit Marktzugang als belegt, unabhängig von der tatsächlichen Datenlage. Erst bei einem Jahresums</PlainText></TextGroup>atz von mindestens 30 Mio. Euro wird ein Orphan Drug regulär bewertet, so dass in diesem Fall auch Daten gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vorgelegt werden müssen. Eine Analyse zeigt, dass sich bei solchen regulären Nutzenbewertungen in mehr als der Hälfte der Fälle für Orphan Drugs kein Zusatznutzen nachweisen lässt. </Pgraph><Pgraph>Im Jahr 2019 wurde in Kenntnis der oftmals unzureichenden Datenlage die Anwendungsbegleitende Datenerhebung (AbD) als weiterer Baustein der Nutzenbewertung etabliert. Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) kann demnach für Orphan Drugs sowie für Arzneimittel mit bedingter Zulassung oder Zulassung unter außergewöhnlichen Umständen eine AbD fordern, für deren Durchführung dann der pharmazeutische Unternehmer zuständig ist. Mit der AbD müssen nicht nur Daten zum neuen Wirkstoff, sondern aussagekräftige Daten zum Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie generiert werden. Die AbD ist als Studie ohne Randomisierung durchzuführen, und der G-BA hat konkrete Vorgaben zur Methodik und zu patientenrelevanten Endpunkten zu bestimmen.</Pgraph><Pgraph>Erster Schritt der AbD ist die Erstellung eines Studienprotokolls (SP) und eines statistischen Analyseplans (SAP) in Verantwortung des pharmazeutischen Unternehmers. Diese Dokumente werden hinsichtlich ihrer inhaltlichen und methodischen Eignung für die Durchführung der AbD einschließlich der zugehörigen Auswertung geprüft. Die Adjustierung für Confounder stellt dabei einen zentralen methodischen Aspekt der AbD dar. Die bislang vorgelegten SP und SAP wiesen diesbezüglich wesentliche Defizite auf, weshalb es in diesem Bereich wesentlichen Entwicklungsbedarf gibt.</Pgraph></Abstract> <Abstract language="en" linked="yes"><Pgraph>For newly authorised medicinal products with new active substances, a benefit assessment is carried out at the time of their market access in Germany. The subject of this assessment is the question of the additional benefit of the new active substance compared to the current standard therapy (the “appropriate comparator”) with regard to patient-relevant outcomes. </Pgraph><Pgraph>Orphan drugs (medicinal products for rare diseases) are treated separately. For these, the additional benefit is considered proven with market access, regardless of the actual data. Only with annual sales of at least 30 million euros a regular assessment will be conducted. In this case, data for comparison with an appropriate comparator has to be submitted. An analysis shows that in such regular benefit assessments, an additional benefit cannot be proven for orphan drugs in more than half of the cases. </Pgraph><Pgraph>In 2019, in recognition of the often insufficient evidence base for orphan drugs, the „Anwendungsbegleitende Datenerhebung“ (AbD: collection of routine practice data) was established as a further component of the benefit assessment. Accordingly, the Federal Joint Committee (G-BA) can demand an AbD for orphan drugs as well as for medicinal products with a conditional marketing authorisation or marketing authorisation under exceptional circumstances. The pharmaceutical company is responsible for conducting the AbD. The AbD has to generate data on the new active substance as well as meaningful data for comparison with the appropriate comparator. The AbD is to be conducted as a study without randomisation, and the G-BA has to determine concrete specifications on the methodology and patient-relevant endpoints.</Pgraph><Pgraph>The first step of the AbD is the preparation of a study protocol (SP) and a statistical analysis plan (SAP) under the responsibility of the company. These documents are checked with regard to their content-related and methodological suitability for conducting the AbD including the associated evaluation of the data. The adjustment for confounders represents a central methodological aspect of an AbD. The SPs and SAPs submitted so far had significant deficits in this regard. There is a substantial need for development in this area. </Pgraph></Abstract> <TextBlock linked="yes" name="Einleitung: Die Nutzenbewertung nach AMNOG"> <MainHeadline>Einleitung: Die Nutzenbewertung nach AMNOG</MainHeadline><Pgraph>Mit dem Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG) wurde im Jahr 2010 die regelhafte Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen in Deutschland etabliert <TextLink reference="1"></TextLink>, <TextLink reference="2"></TextLink>. Demnach wird für neu zugelassene Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen sowohl zum Zeitpunkt ihres Marktzugangs in Deutschland als auch im Falle einer Zulassungserweiterung (neues Anwendungsgebiet) eine Nutzenbewertung nach AMNOG durchgeführt. </Pgraph><Pgraph>Gegenstand dieser Nutzenbewertung ist die Frage nach dem Zusatznutzen des neuen Wirkstoffs gegenüber der aktuellen Standardtherapie in Deutschland (der sogenannten „zweckmäßigen Vergleichstherapie“) bezüglich patientenrelevanter Endpunkte. Liegt ein Zusatznutzen vor, so ist dieser zu quantifizieren, und zwar in die Stufen gering, beträchtlich oder erheblich (bzw. „nicht quantifizierbar“, falls die wissenschaftliche Datenlage keine Einordnung in eine dieser Stufen erlaubt). </Pgraph><Pgraph>Zuständig für die Nutzenbewertung ist der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA), der in der Regel das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit dieser Bewertung beauftragt. Die Nutzenbe<TextGroup><PlainText>w</PlainText></TextGroup>ertung wird durch den G-BA veröffentlicht und einem Stellungnahmeverfahren unterzogen. Der G-BA beschließt danach über den Zusatznutzen. Dieser Beschluss des <TextGroup><PlainText>G-BA</PlainText></TextGroup> bildet die Grundlage für die anschließende Verhandlung über den zukünftigen Erstattungsbetrag für das neue Arzneimittel zwischen dem pharmazeutischen Unternehmer (pU) und dem Spitzenverband der gesetzlichen Krankenversicherungen. </Pgraph><Pgraph>Eine ausführliche Beschreibung der Nutzenbewertung nach AMNOG findet sich in <TextLink reference="3"></TextLink>. </Pgraph></TextBlock> <TextBlock linked="yes" name="Sonderfall Orphan Drugs"> <MainHeadline>Sonderfall Orphan Drugs</MainHeadline><Pgraph>Orphan Drugs (Arzneimittel für seltene Erkrankungen) werden bei der Nutzenbewertung nach AMNOG gesondert behandelt: Für diese gilt der Zusatznutzen mit Marktzu<TextGroup><PlainText>g</PlainText></TextGroup>ang als belegt, ohne dass Daten gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vorgelegt werden müssen, also unabhängig von der tatsächlichen Datenla<TextGroup><PlainText>g</PlainText></TextGroup>e („fiktiver“ Zusatznutzen). Zum Zeitpunkt des Marktzugangs findet daher nur eine eingeschränkte Nutzenbe<TextGroup><PlainText>w</PlainText></TextGroup>ertung statt. Erst bei einem Jahresumsatz von mindestens <TextGroup><PlainText>30 M</PlainText></TextGroup>io. Euro wird auch ein Orphan Drug regulär bewertet (Vergleich gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, Ergebnis zum Zusatznutzen offen). </Pgraph><Pgraph>In den Fällen, in denen bei der eingeschränkten Bewertung gemäß gesetzlicher Vorgabe ein fiktiver Zusatznutzen festgestellt werden muss, obwohl die Datenlage offensichtlich unzureichend ist, ordnet der G-BA diesen fiktiven Zusatznutzen zumeist als nicht quantifizierbar ein. Eine Analyse des IQWiG zeigt, dass in 72% der eingeschränkten Orphan-Drug-Bewertungen der Jahre 2014–2018 ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen festgestellt wurde (Abbildung 1 <ImgLink imgNo="1" imgType="figure"/>), und dass der G-BA in diesen Fällen regelhaft erhebliche Evidenzlücken festgestellt hat <TextLink reference="4"></TextLink>. Eine weitere Analyse des IQWiG zeigt, dass sich bei regulären Nutzenbewertungen (nach Überschreitung der Jahresum<TextGroup><PlainText>s</PlainText></TextGroup>atzschwelle) in mehr als der Hälfte der Fälle für Orphan Drugs kein Zusatznutzen nachweisen lässt (Abbildung 2 <ImgLink imgNo="2" imgType="figure"/>) <TextLink reference="5"></TextLink>. </Pgraph></TextBlock> <TextBlock linked="yes" name="Anwendungsbegleitende Datenerhebungen (AbD) zur Evidenzgenerierung"> <MainHeadline>Anwendungsbegleitende Datenerhebungen (AbD) zur Evidenzgenerierung</MainHeadline><Pgraph>Ausweislich der Gesetzesbegründung war sowohl die zuvor beschriebene teilweise geringe Evidenzlage bei Orphan Drugs als auch eine ähnliche Situation bei Arzneimitteln mit bedingter Zulassung oder Zulassung unter außergewöhnlichen Umständen der Anlass, dass 2019 die Anwendungsbegleitende Datenerhebung (AbD) als weiterer Baustein der Nutzenbewertung nach AMNOG etabliert wurde (§35a Absatz 3b SGB V). Der G-BA kann demnach sowohl für Orphan Drugs als auch für Arzneimittel mit bedingter Zulassung oder Zulassung unter außergewöhnlichen Umständen (unabhängig vom Orphan-Drug-Status) eine AbD fordern. Für deren Durchführung ist dann der pU zuständig. Gemäß Gesetzesbegründung ist das damit verbundene Ziel, die „Arzneimittel ... zügig zur Verfügung stellen zu können und gleichzeitig eine bessere Datenbasis zur Bewertung des Zusatznutzens zu erhalten“ <TextLink reference="6"></TextLink>. Dementsprechend müssen mit der AbD nicht nur Daten zum neuen Wirkstoff, sondern aussagekräftige Daten zum Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie generiert werden. Prinzipielle Anforderungen an solche Daten sind in einem Gutachten des IQWiG beschrieben <TextLink reference="4"></TextLink>. </Pgraph><Pgraph>Für die AbD wurden in §35a Absatz 3b SGB V einige wichtige Rahmenbedingungen festgelegt:</Pgraph><Pgraph><UnorderedList><ListItem level="1">Die AbD kann bereits zum Zeitpunkt des Marktzugangs starten, also vor Abschluss der eingeschränkten Nutzenbewertung.</ListItem><ListItem level="1">Die AbD ist als Studie ohne Randomisierung durchzuführen. </ListItem><ListItem level="1">Der G-BA hat konkrete Vorgaben zur Methodik und zu patientenrelevanten Endpunkten zu bestimmen. </ListItem><ListItem level="1">Der G-BA kann die Befugnis zur Verordnung des neuen Arzneimittels auf diejenigen Zentren beschränken, die an der AbD teilnehmen. </ListItem></UnorderedList></Pgraph><SubHeadline>Auflagen der Zulassungsbehörden: Kein Ersatz für die AbD</SubHeadline><Pgraph>Bei den Vorgaben für die AbD soll der G-BA gemäß §35a Absatz 3b SGB V „laufende und geplante Datenerhebungen berücksichtigen, insbesondere solche, die sich aus Auflagen oder sonstigen Nebenbestimmungen der Zulassungs- oder Genehmigungsbehörden ergeben“. Eine AbD soll also nur dann vom G-BA beauflagt werden, wenn die Evidenzlücken nicht bereits durch eine andere Datener<TextGroup><PlainText>h</PlainText></TextGroup>ebung (dazu gehören auch interventionelle Studien) absehbar geschlossen werden. Auch ist denkbar, dass eine AbD aufwandssparend durchgeführt werden kann, wenn lediglich geringe Anpassungen an einer bereits von der Zulassungsbehörde beauflagten Datenerhebung notwendig sind, um das Ziel der AbD durch eine solchermaßen angepasste Datenerhebung zu erreichen.</Pgraph><Pgraph>Die bisherigen Erfahrungen zeigen jedoch, dass Auflagen der Zulassungsbehörden regelhaft für die Fragestellung einer AbD ungeeignet sind: Für keine der bislang 4 vom G-BA beauflagten AbD wurde von den Zulassungsbehörden eine vergleichende Datenerhebung zum Vergleich des neuen Wirkstoffs mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie beauflagt <TextLink reference="7"></TextLink>, <TextLink reference="8"></TextLink>, <TextLink reference="9"></TextLink>, <TextLink reference="10"></TextLink>. Es ist daher davon auszugehen, dass eine AbD in der Regel als neu zu planende Datenerhebung nebst zugehöriger Auswertung durchzuführen sein wird. Dabei kann ggf. auf bereits vorhandene medizinische Register zurückgegriffen werden, sofern deren grundsätzliche Qualität ausreichend ist und die für die AbD notwendigen Anpassungen (z.B. Erhebung relevanter Confounder) im Register vorgenommen werden können <TextLink reference="4"></TextLink>.</Pgraph><Pgraph> </Pgraph><SubHeadline>Ablauf einer AbD</SubHeadline><Pgraph>Der prinzipielle Ablauf einer AbD ist im 5. Kapitel der Verfahrensordnung des G-BA beschrieben <TextLink reference="11"></TextLink>. In <TextGroup><PlainText>Anhang 1 </PlainText></TextGroup><AttachmentLink attachmentNo="1"/> wird dieser Ablauf am Beispiel der ersten vom G-BA beauflagten AbD zum Wirkstoff Onasemnogen-Abeparvovec zur Behandlung der spinalen Muskelatrophie illustriert.</Pgraph><Pgraph>Nach Einleitung des Verfahrens durch den G-BA wird ein Konzept für die AbD erstellt, in der Regel durch das IQWiG. Das AbD-Konzept soll zum einen die grundlegenden methodischen Anforderungen an die Durchführung der AbD einschließlich der Auswertung beschreiben. Mithilfe des AbD-Konzepts soll zum anderen geprüft werden, ob die geplante AbD prinzipiell realisierbar ist. Weiterführende Informationen zum Inhalt eines AbD-Konzepts finden sich in <TextLink reference="12"></TextLink>. </Pgraph><Pgraph>Auf Basis des Konzepts führt der G-BA ein Stellungnah<TextGroup><PlainText>m</PlainText></TextGroup>everfahren inklusive Fachgespräch mit den Stellungnehmenden durch. Im Anschluss entscheidet der G-BA, ob die AbD beauflagt werden soll. </Pgraph><Pgraph>Erster Schritt der AbD ist dann die Erstellung eines Studienprotokolls (SP) und eines statistischen Analyseplans (SAP) in Verantwortung des pU. Diese Dokumente werden hinsichtlich ihrer inhaltlichen und methodischen Eignung für die Durchführung der AbD einschließlich der zugehörigen Auswertung geprüft. Dazu beauftragt der G-BA in der Regel wiederum das IQWiG. Erst nach „Abnahme“ von SP und SAP durch den G-BA, ggf. nach Korrektur durch den pU, kann die eigentliche AbD starten. </Pgraph><Pgraph>Im weiteren Verlauf muss der pU zu vom G-BA vorgegebenen Zeitpunkten Statusberichte und ggf. auch Zwischenanalysen vorlegen. Damit wird zum einen der Fortschritt der AbD überwacht, zum anderen wird anhand der Zwischenanalysen geprüft, ob Korrekturen notwendig sind (z.B. Verlängerung des Rekrutierungszeitraums).</Pgraph><Pgraph>Insgesamt handelt es sich um einen mehrstufigen und zeitaufwändigen Prozess, wobei anzumerken ist, dass insbesondere die erste vom G-BA beauflagte AbD zu Onasemnogen-Abeparvovec auch mit einem umfangrei<TextGroup><PlainText>c</PlainText></TextGroup>hen Lernprozess für alle Beteiligten verbunden ist.</Pgraph></TextBlock> <TextBlock linked="yes" name="Propensity Scores: Erfahrungen und Ausblick"> <MainHeadline>Propensity Scores: Erfahrungen und Ausblick</MainHeadline><Pgraph>Wie zuvor beschrieben wird es sich bei den im Rahmen der AbD durchzuführenden Studien regelhaft um nicht randomisierte Studien zum Vergleich des neuen Wirkstoffs mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie handeln. Die Adjustierung für Confounder stellt daher einen zentralen methodischen Aspekt der AbD dar. Dazu gehört zum einen die systematische Identifikation der relevanten Confounder (z.B. gemäß <TextLink reference="13"></TextLink>) und deren möglichst vollständige Erhebung, zum anderen die eigentliche Adjustierung für die relevanten Confounder, z.B. unter Verwendung von Propensity Scores <TextLink reference="14"></TextLink>, <TextLink reference="15"></TextLink>. Die zur oben beschriebenen AbD zu Onasemnogen-Abeparvovec vorgelegten SP und SAP enthielten diesbezüglich wesentliche Defizite <TextLink reference="16"></TextLink>, <TextLink reference="17"></TextLink>, <TextLink reference="18"></TextLink>. Dazu gehören z.B. eine nicht ausreichende Prä-Spezifikation der Analysen, die Verwendung eines Regressionsmodells im Fall einer unzureichenden Überlappung nach Anwendung von Propensity Scores sowie inkonsistente Angaben zu Confoundern zwischen Studienprotokoll und SAP. Der Workshop der AG Therapeutische Forschung der GMDS zum Thema „Propensity Scores“ ist daher ein wichtiger Baustein, damit dieser Aspekt bei zukünftigen AbD sachgerecht umgesetzt wird. </Pgraph></TextBlock> <TextBlock linked="yes" name="Anmerkung"> <MainHeadline>Anmerkung</MainHeadline><SubHeadline>Interessenkonflikte</SubHeadline><Pgraph>Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte in Zusammenhang mit diesem Artikel haben.</Pgraph></TextBlock> <References linked="yes"> <Reference refNo="1"> <RefAuthor>Bundesministerium für Gesundheit</RefAuthor> <RefTitle>Gesetz zur Neuordnung des Arzneimittelmarktes in der gesetzlichen Krankenversicherung (Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz – AMNOG)</RefTitle> <RefYear>2010</RefYear> <RefJournal>Bundesgesetzblatt Teil 1</RefJournal> <RefPage>2262-77</RefPage> <RefTotal>Bundesministerium für Gesundheit. Gesetz zur Neuordnung des Arzneimittelmarktes in der gesetzlichen Krankenversicherung (Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz – AMNOG). 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Available from: https://www.iqwig.de/projekte/a22-84.html</RefTotal> <RefLink>https://www.iqwig.de/projekte/a22-84.html</RefLink> </Reference> </References> <Media> <Tables> <NoOfTables>0</NoOfTables> </Tables> <Figures> <Figure format="png" height="616" width="749"> <MediaNo>1</MediaNo> <MediaID>1</MediaID> <Caption><Pgraph><Mark1>Abbildung 1: Ergebnisse zum Zusatznutzen und Evidenzlücken bei eingeschränkten Bewertungen von Orphan Drugs zum Zeitpunkt des Marktzugangs (Zeitraum: 1.1.2014 bis 31.12.2018) [4]</Mark1></Pgraph></Caption> </Figure> <Figure format="png" height="437" width="917"> <MediaNo>2</MediaNo> <MediaID>2</MediaID> <Caption><Pgraph><Mark1>Abbildung 2: Ergebnisse zum Zusatznutzen bei regulären Nutzenbewertungen von Orphan Drugs (Zeitraum: 1.1.2011 bis 30.9.2021 [78 Fragestellungen in 74 G-BA-Beschlüssen]) [5]</Mark1></Pgraph></Caption> </Figure> <NoOfPictures>2</NoOfPictures> </Figures> <InlineFigures> <NoOfPictures>0</NoOfPictures> </InlineFigures> <Attachments> <Attachment> <MediaNo>1</MediaNo> <MediaID filename="mibe000260.a1.pdf" mimeType="application/pdf" origFilename="mibe000260_Anhang1.pdf" size="95850" url="">1</MediaID> <AttachmentTitle>Verfahrensschritte einer AbD am Beispiel der AbD zu Onasemnogen-Abeparvovec</AttachmentTitle> </Attachment> <NoOfAttachments>1</NoOfAttachments> </Attachments> </Media> </OrigData> </GmsArticle>