Die sozialmedizinische Bedeutung der kognitiven Dysfunktion bei onkologischen Patienten

ors000040 10.3205/ors000040 urn:nbn:de:0183-ors0000405 Übersichtsarbeit Die sozialmedizinische Bedeutung der kognitiven Dysfunktion bei onkologischen Patienten The socio-medical relevance of cognitive dysfunction in oncological patients Rick Rick Oliver O Prof. Dr. med.

Dr. Ebel Fachkliniken GmbH & Co., Klinik Reinhardshöhe GmbH, Quellenstr. 8–12, 34537 Bad Wildungen, DeutschlandDr. Ebel Fachkliniken, Klinik Reinhardshöhe, Bad Wildungen, Deutschland

oliver.rick@klinik-reinhardshoehe.de author German Medical Science GMS Publishing House

Düsseldorf

610 20201217 germ This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 License. Dieser Artikel ist ein Open-Access-Artikel und steht unter den Lizenzbedingungen der Creative Commons Attribution 4.0 License (Namensnennung). 2194-2919 9 GMS Onkologische Rehabilitation und Sozialmedizin GMS Onkol Rehabil Sozialmed 02 Die kognitive Dysfunktion in Form einer Konzentrations- und Gedächtnisstörung wird bei bis zu 75% der Patienten mit einer Krebserkrankung gefunden. Insbesondere Patientinnen mit Brustkrebs sind in ca. 30% der Fälle davon betroffen. Nach einer Chemotherapie klagen im Langzeitverlauf ca. 15 bis 45% der Patienten über kognitive Einschränkungen, so dass ein Zusammenhang mit der Therapie diskutiert wird. Darüber hinaus scheint die kognitive Dysfunktion aber ein komplexes Problem bei Krebspatienten zu sein und kann nicht ausschließlich auf die Chemotherapie reduziert werden. Insbesondere Faktoren wie Depression, Angst oder das Fatigue-Syndrom spielen in diesem Zusammenhang eine wesentliche Rolle. Auch die Wahrnehmung einer verminderten Lebensqualität wirkt sich nachteilig auf die kognitive Funktion aus. Zusätzlich wird ein posttraumatischer Stress, wie er nach der Diagnose einer Krebserkrankung auftritt, als Risikofaktor für die Entwicklung einer kognitiven Dysfunktion gewertet.Die Bedeutung für die sozialmedizinische Begutachtung ist noch weitgehend unklar und nur wenige Daten dazu sind publiziert. Die vorliegende Arbeit soll dabei Hilfestellung und Orientierung geben. Over the last 20 years, cognitive dysfunction in oncological patients has been identified as a relevant functional disorder. While this dysfunction first became apparent in patients with brain tumors, it has also been observed in all other tumor diseases for quite some time. The genesis is multifactorial and cannot be reduced exclusively to an accomplished chemotherapy or an accompanying depressive mood. With the help of suitable diagnostic instruments, cognitive dysfunction can now be reliably detected and treated. However, the therapeutic options are still inadequate.Furthermore, the socio-medical relevance of cognitive dysfunction has not been sufficiently researched. At present, there are only few data available that describe the effects of this central nervous dysfunction on participation in working life. The following article deals with the causes of cognitive dysfunction and addresses not only the diagnostic possibilities but also the socio-medical relevance with regard to performance in working life, assessment according to the law on severely disabled persons, and the need for long-term care. EinleitungDefinitionBei der kognitiven Dysfunktion (KD) bei onkologischen Erkrankungen handelt es sich um eine kurzfristige, langfristige oder auch dauerhafte funktionelle Störung derAufmerksamkeit,Konzentrationsfähigkeit,Denkprozesse,Gedächtnisleistung (insbesondere Kurzzeitgedächtnis),Lernfähigkeit und Fähigkeit, komplexe Aufgaben auszuführen.Die Begrifflichkeit der KD geht zurück bis in die 80er Jahre und wurde erstmals bei Patienten mit Tumoren des zentralnervösen Systems und bei pädiatrischen Tumoren beschrieben. Erst in den 90er Jahren wurde dieser klinischen Symptomatik wissenschaftliche Aufmerksamt gewidmet und diese als eigenständige funktionelle Störung wahrgenommen .HäufigkeitAbhängig von der untersuchten Tumorerkrankung schwankt die Prävalenz der KD erheblich zwischen 30%–75% , , . Eine KD nach onkologischer Therapie wird bis zu 20 Jahre nach der Krebstherapie von den Patienten beschrieben . Ursachen und RisikofaktorenPathophysiologisch handelt es sich bei der KD am ehesten um ein multifaktorielles Geschehen. Neben der eigentlichen Tumorerkrankung spielen die psychische Konstellation, genetische Bedingungen und die kognitive Reserve eine wesentliche Rolle , . Das Zusammenspiel dieser drei Komponenten macht letztendlich den Schweregrad der KD aus. Aber auch die medikamentöse Tumortherapie, die mit entzündlichen Prozessen und Sekundärveränderungen wie Gefäßschäden, hormonellen Veränderungen und metabolischen Abnormitäten einhergeht, kann eine KD auslösen bzw. diese verstärken (Abbildung 1 ) .AntitumortherapieMedikamentöse TherapieZahlreiche Substanzen, die in der Tumortherapie Anwendung finden, können eine KD bedingen bzw. eine bestehende KD verschlechtern. Hierbei spielen vor allem die Zytostatika eine entscheidende Rolle . Die Bedeutung der endokrinen Therapie bei der Entwicklung einer KD ist umstritten. Während in einigen Studien ein negativer Effekt gesehen wurde, konnte dies in anderen Untersuchungen nicht bestätigt werden , . Bei den modernen zielgerichteten Therapien wie den Tyrosinkinaseinhibi</PlainText></TextGroup>toren, als auch bei den sogenannten IMIDS (immunmo<TextGroup><PlainText>d</PlainText></TextGroup>ulierende Substanzen) werden zentralnervöse Toxizitäten beschrieben, aus denen eine KD resultieren kann <TextLink reference="11"></TextLink>, <TextLink reference="12"></TextLink>. Auch für die Checkpoint-Inhibitoren sind Neuroto<TextGroup><PlainText>xi</PlainText></TextGroup>zitäten beschrieben – ohne belastbare Daten für eine KD.</Pgraph><SubHeadline2>Operation</SubHeadline2><Pgraph>Bereits 1955 wurde die kognitive Dysfunktion nach Operationen bei Menschen im höheren Lebensalter beschrieben <TextLink reference="13"></TextLink>. Die postoperative KD gilt als Störung, die alle Altersgruppen betrifft und deren Prävalenz mit zunehmendem Alter und in Abhängigkeit der kognitiven Reserve zunimmt. Bei den über 60-Jährigen findet sich bei 40% der operierten Patienten eine KD, die nach drei Monaten auf 10% rückläufig ist <TextLink reference="14"></TextLink>. Als Risikofaktoren für eine postoperative KD gelten neben dem Lebensalter, zerebra<TextGroup><PlainText>l</PlainText></TextGroup>e, kardiale und vaskuläre Vorerkrankungen, Alkoholab<TextGroup><PlainText>u</PlainText></TextGroup>sus, niedriger Ausbildungsstand sowie intra- oder postoperative Komplikationen <TextLink reference="15"></TextLink>, <TextLink reference="16"></TextLink>, <TextLink reference="17"></TextLink>. Dagegen scheint das Anästhesieverfahren nicht primär ursächlich für eine kognitive Leistungsminderung zu sein <TextLink reference="18"></TextLink>. Die postoperative KD geht mit einer schlechteren Rekonva<TextGroup><PlainText>l</PlainText></TextGroup>eszenz und einer langfristig erhöhten Mortalität des Betroffenen einher und erhöht dadurch die Inanspruchnahme von sozialen Transferleistungen <TextLink reference="14"></TextLink>, <TextLink reference="19"></TextLink>, <TextLink reference="20"></TextLink>, <TextLink reference="21"></TextLink>.</Pgraph><SubHeadline2>Radiotherapie</SubHeadline2><Pgraph>Die bestrahlungsinduzierte KD bei Patienten mit Hirntu<TextGroup><PlainText>m</PlainText></TextGroup>oren oder Hirnmetastasen ist bereits seit vielen Jahren bekannt. Bei 50–90% der Patienten lässt sich nach einer Radiatio des zentralen Nervensystems (ZNS) nach 3–6 Monaten eine KD feststellen <TextLink reference="22"></TextLink>. Unklar ist die Auswirkung einer Radiotherapie, die nicht am ZNS stattfindet, auf die kognitive Funktion. Belastbare Daten dazu existieren derzeit nicht.</Pgraph><SubHeadline>Tumorerkrankung</SubHeadline><Pgraph>Zusätzlich zu den medikamentös bedingten Folgen und der psychischen Konstellation scheint die Tumorerkrankung als solche Einfluss auf die kognitive Funktion zu nehmen. In zwei Untersuchungen konnte nachgewiesen werden, dass vor Einleitung einer Tumortherapie bis zu 40% der Patienten, unabhängig vom Alter und vom Bildungsstand, eine KD hatten. In einem Vergleichskollektiv aus gematchen gesunden Probanden fand sich dies nur bei ca. 15%. Dieses Phänomen war unabhängig von psychischen Symptomen wie Angst und Depression, aber auch unabhängig von einer Fatigue-Symptomatik oder den operativen Umständen wie z.B. Dauer der Operation <TextLink reference="23"></TextLink>, <TextLink reference="24"></TextLink>.</Pgraph><SubHeadline>Genetische Faktoren und inflammatorische Prozesse</SubHeadline><Pgraph>Eine molekularbiologische Erklärung für die Entstehung einer KD könnte die Veränderung im Genotyp der Catecholamin-O-Methyltransferase (COMT) sein. Die COMT beeinflusst die kognitive Funktion und baut Dopamin im präfrontalen Kortex ab. Da im COMT-Gen auf Chromosom 22q11 auf Codon 158 entweder Methionin (Met) und/oder Valin (Val) eingebaut werden kann, ergibt sich hier ein Single-Nukleotid Polymorphismus. Die COMT mit dem Val-Allel (Met/Val; Val/Val) baut Dopamin 3–4x schneller ab als die COMT mit dem Met-Allel (Met/Met). Da 75% aller Frauen Val-Allel positiv sind, erklärt dies ein erhöhtes Auftreten von KD bei Brustkrebspatientinnen <TextLink reference="25"></TextLink>. Auch der Apolipoprotein E (APOE) Stoffwechsel könnte in diesem Zusammenhang eine Rolle spielen. APOE zeigt einen Polymorphismus aus 3 Allelen (E2, E3, E4). Die Genotypen APOE 3,4 und ApoE 4,4 finden sich bei Alzheimer-Krankheit und gehen mit einem erhöhten Risiko für eine KD einher. Patienten mit APOE Allel E4 könnten demzufolge ein erhöhtes Risiko für eine KD nach einer Chemotherapie haben. Dies konnte von einer Arbeitsgruppe bereits im Jahr 2003 insbesondere bei den Qualitäten des visuellen Gedächtnisses aber auch der räumlichen Wahrnehmung festgestellt werden <TextLink reference="26"></TextLink>.</Pgraph><Pgraph>Darüber hinaus scheinen auch inflammatorische Prozesse eine Rolle zu spielen. Insbesondere der Zusammenhang zwischen erhöhtem Tumor-Nekrose-Faktor-alpha (TNF-α) und Interleukin-6 (Il-6) mit einer höheren Rate an KD ist gut untersucht <TextLink reference="27"></TextLink>, <TextLink reference="28"></TextLink>, <TextLink reference="29"></TextLink>.</Pgraph><SubHeadline>Lebensalter und kognitive Reserve</SubHeadline><Pgraph>Jüngere Patientinnen (<65 Jahren) mit Brustkrebs entwickeln nach einer Chemotherapie aufgrund der noch geringeren Alterungsprozesse (längere Telomere) weniger häufig und erst im späteren Lebensalter eine KD. Bei älteren Frauen (>65 Jahren) mit Brustkrebs wird signifikant früher (ab einem Monat nach der Chemotherapie) eine KD beobachtet <TextLink reference="30"></TextLink>. In diesem Zusammenhang spielt auch die kognitive Reserve, als angeborene oder erworbene Hirnleistungsfähigkeit beeinflusst durch den Bildungsstand, die berufliche Tätigkeit und die Lebensweise eine Rolle. Ist die kognitive Reserve hoch, bildet sich weniger häufig eine KD heraus als bei Patientinnen mit geringer kognitiver Reserve <TextLink reference="31"></TextLink>.</Pgraph></TextBlock> <TextBlock linked="yes" name="Diagnostik"> <MainHeadline>Diagnostik</MainHeadline><Pgraph>Die therapie- oder tumorassoziierte KD muss von einer dementiellen Hirnleistungsstörung abgegrenzt werden. Dies kann in aller Regel mittels einer gezielten Erhebung der Eigen- oder zusätzlich der Fremdanamnese erreicht werden. </Pgraph><Pgraph>Eine standardisierte Diagnostik der KD ist bislang nicht etabliert. Allerdings wäre insbesondere für die Frage der Teilhabe am Erwerbsleben eine schnelle und einfach durchzuführende Untersuchungsmethode zur Objektivierung der KD wünschenswert. Neuropsychologische Testverfahren haben bislang in der klinischen Praxis keine breite Anwendung gefunden, da sie mit einem hohen Personal- und Zeitaufwand verbunden sind. Zur vereinfachten praxistauglichen Diagnostik der KD bei onkologischen Patienten kann z.B. der CogPack<Superscript>®</Superscript> verwendet werden <TextLink reference="32"></TextLink>. Als subjektiver Test kommt der Fragebogen der Gesellschaft für Neuropsychologie (Fragebogen zur Erfassung erlebter Defizite der Aufmerksamkeit – FEDA) in Frage <TextLink reference="33"></TextLink>. Dieser erfasst die subjektive Wahrnehmung des Patienten, welche ein prädiktiver Faktor für die Wiederaufnahme einer Erwerbstätigkeit ist <TextLink reference="34"></TextLink>. Die Einteilung in drei Schweregrade kann nach der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE Version 5.0) des National Cancer Institute (NCI) erfolgen (Tabelle 1 <ImgLink imgNo="1" imgType="table"/>) <TextLink reference="35"></TextLink>.</Pgraph></TextBlock> <TextBlock linked="yes" name="Sozialmedizinische Begutachtung"> <MainHeadline>Sozialmedizinische Begutachtung</MainHeadline><SubHeadline>Leistungsfähigkeit</SubHeadline><Pgraph>Der Zusammenhang zwischen KD und Teilhabe am Erwerbsleben ist derzeit nur unzureichend untersucht. In einer älteren Studie konnte bei Patienten mit Hodgkin-Lymphom ein negativer Einfluss der KD auf die Rückkehr ins Erwerbsleben festgestellt werden <TextLink reference="36"></TextLink>. In einer Studie aus dem Jahr 2009 konnte festgestellt werden, dass Tumorpatienten mit kognitiven Einschränkungen weniger häufig eine berufliche Tätigkeit wieder aufnehmen als Patienten, die keine KD aufweisen. Von den 45 Patienten mit verschiedenen Tumorentitäten klagten 15 Patienten über eine KD, von denen 7 Patienten (47%) nach einem Jahr aufgrund der KD nicht wieder ins Erwerbsleben integriert waren. Von den 30 Patienten ohne KD waren nach einem Jahr nur 9 Patienten (30%) noch arbeitsunfähig <TextLink reference="37"></TextLink>. In einer weiteren Studie mit 45 Patientinnen mit Mammakarzinom konnte ein negativer Einfluss der KD auf die Rückkehr ins Erwerbsleben nicht ermittelt werden <TextLink reference="38"></TextLink>. Die eigenen Daten aus der NeuroCog FX-Studie zeigen, dass bei Brustkrebspatientinnen die subjektive Wahrnehmung einer KD ein deutlicher negativer Prädiktor für die Wiederaufnehme einer Erwerbstätigkeit ist. Demgegenüber ist eine Erwerbstätigkeit zum Zeitpunkt der Krebsdiagnose, ein noch vorhandender Arbeitsplatz nach einer onkologischen Rehabilitation und eine stufenweise Wiedereingliederung mit einer günstigen Prognose assoziiert <TextLink reference="34"></TextLink>.</Pgraph><Pgraph>Es kann davon ausgegangen werden, dass insbesondere Patienten mit besonderen beruflichen Anforderungen an die kognitive Funktion (z.B. Lehrer, Geisteswissenschaftler, Fluglotsen etc.) durch eine KD an der Wideraufnahme der beruflichen Tätigkeit gehindert werden könnten oder zumindest eingeschränkt leistungsfähig sind. Im „Kursbuch der ärztlichen Begutachtung“ wird ebenfalls auf diesen Sachverhalt hingewiesen und betont, dass bleibende Gedächtnisstörungen sich bei leichter Ausprägung behindernd auf die Ausübung von geistigen Berufen auswirken können. Mittelschwere Gedächtnisstörungen können demnach auch das Durchführen einfachster beruflicher Tätigkeiten unmöglich machen <TextLink reference="39"></TextLink>. Insbesondere Störungen im Ultrakurzzeitgedächtnis (bis etwa sechzig Minuten rückwirkend) beeinträchtigen die Leistungsfähigkeit in der Regel so erheblich, dass eine Erwerbstätigkeit nicht mehr möglich ist <TextLink reference="40"></TextLink>. </Pgraph><Pgraph>Zusammenfassend kann folgendes empfohlen werden: Patienten mit Tätigkeiten, die keine erhöhten oder besonderen Anforderungen an die Aufmerksamkeit, Konzentrations- und/oder Lernfähigkeit stellen, können mit einer KD im Stadium I oder II nach CTCAE vollschichtig arbeiten. Patienten mit Tätigkeiten, die erhöhte Anforderungen an Aufmerksamkeit, Konzentrations- und/oder Lernfähigkeit stellen, können auch im Stadium I und/oder II leistungsgemindert sein. Im Stadium III erscheinen auch Tätigkeiten mit nur geringen Anforderungen an die kognitive Funktion nicht mehr möglich zu sein. Der zeitliche Verlauf der KD bleibt allerdings abzuwarten, da sich innerhalb von 6–9 Monaten nach Therapieende deutliche Verbesserungen der Hirnleistung einstellen können <TextLink reference="34"></TextLink>.</Pgraph><SubHeadline>Schwerbehinderung</SubHeadline><Pgraph>Eine spezifische Benennung der KD nach onkologischen Erkrankungen findet sich im Schwerbehindertenrecht nicht. Aus diesem Grund sollte der ärztliche Gutachter die KD bei Tumorpatienten als Funktionsstörung nach der Anlage zu § 2 der Versorgungsmedizin-Verordnung vom 10. Dezember 2008 3.1.2 „Hirnschäden mit kognitiven Leistungsstörungen“ bewerten <TextLink reference="41"></TextLink>. Dabei ist der Grad der Schwerbehinderung (GdS) zu berücksichtigen (Tabelle 2 <ImgLink imgNo="2" imgType="table"/>).</Pgraph><Pgraph>Die Feststellung eines GdS setzt voraus, dass eine nicht nur vorübergehende und damit eine über einen Zeitraum von sechs Monaten bestehende Gesundheitsstöru<TextGroup><PlainText>ng v</PlainText></TextGroup>orliegt und diese eine Regelwidrigkeit gegenüber dem für das Lebensalter typischen Zustand voraussetzt. Dabe<TextGroup><PlainText>i w</PlainText></TextGroup>erden die Auswirkungen von Funktionsbeeinträchtigungen in allen Lebensbereichen und nicht nur die Einschränkungen im allgemeinen Erwerbsleben berücksichtigt <TextLink reference="41"></TextLink>.</Pgraph></TextBlock> <TextBlock linked="yes" name="Fazit"> <MainHeadline>Fazit</MainHeadline><Pgraph>Die KD stellt eine zunehmende und relevante Folgestörung bei Tumorpatienten dar. Dies ist dadurch bedingt, dass mehr Patienten Langzeitüberlebende werden und dass sich in der Vergangenheit insbesondere die medika<TextGroup><PlainText>m</PlainText></TextGroup>entösen Behandlungsoptionen deutlich verbessert <TextGroup><PlainText>haben</PlainText></TextGroup>. Dies hat Auswirkungen auf die Teilhabe am Erwer<TextGroup><PlainText>bs- </PlainText></TextGroup>und/oder Sozialleben. Das Restleistungsvermögen hinsichtlich einer Erwerbstätigkeit kann durch die KD, in Abhängigkeit vom Schweregrad und der beruflichen Tätigkeit, nachhaltig und gravierend beeinträchtigt sein. Ein standardisiertes Screeninginstrument für die tägliche Praxis existiert zurzeit nicht. Als einfachstes Instrument kann der FEDA-Fragebogen verwendet werden, der signifikant mit dem Grad der Reintegration ins Erwerbsleben korreliert. Die Einteilung des Schweregrades sollte am ehesten anhand des CTCAE-Fragebogens der NCI erfolgen. Daran angelehnt kann dann die Auswirkung auf die Erwerbstätigkeit abgeleitet werden. Während Patienten mit einer KD ersten oder zweiten Grades nur bei kognitiv überwiegend anspruchsvollen Tätigkeiten Einschränku<TextGroup><PlainText>ng</PlainText></TextGroup>en zu erwarten haben, können bei einer KD 3. Grades bereits wenig anspruchsvolle Tätigkeiten nicht mehr durchgeführt werden, da die Patienten nicht mehr in der Lage sind, sich eigenständig zu versorgen. Das Restleistungsvermögen befindet sich in einem solchen Fall nahezu immer unter 3 Stunden täglich.</Pgraph></TextBlock> <TextBlock linked="yes" name="Anmerkungen"> <MainHeadline>Anmerkungen</MainHeadline><SubHeadline>Interessenkonflikte</SubHeadline><Pgraph>Der Autor erklärt, dass er keine Interessenkonflikte in Zusammenhang mit diesem Artikel hat.</Pgraph></TextBlock> <References linked="yes"> <Reference refNo="1"> <RefAuthor>Rick O</RefAuthor> <RefTitle>Kognitive Dysfunktion oder Chemobrain</RefTitle> <RefYear>2014</RefYear> <RefJournal>GMS Onkol Rehabil Sozialmed</RefJournal> <RefPage>Doc04</RefPage> <RefTotal>Rick O. Kognitive Dysfunktion oder Chemobrain. GMS Onkol Rehabil Sozialmed. 2014;3:Doc04. 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Verfügbar unter: https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/CTCAE_v5_Quick_Reference_5x7.pdf</RefTotal> <RefLink>https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/CTCAE_v5_Quick_Reference_5x7.pdf</RefLink> </Reference> </References> <Media> <Tables> <Table format="png"> <MediaNo>1</MediaNo> <MediaID>1</MediaID> <Caption><Pgraph><Mark1>Tabelle 1: Grade der kognitiven Dysfunktion (nach CTCAE [35], S. 105)</Mark1></Pgraph></Caption> </Table> <Table format="png"> <MediaNo>2</MediaNo> <MediaID>2</MediaID> <Caption><Pgraph><Mark1>Tabelle 2: Hirnschäden mit kognitiven Leistungsstörungen (VersMedV, Anlage Versorgungsmedizinische Grundsätze, B 3.1.2.)</Mark1></Pgraph></Caption> </Table> <NoOfTables>2</NoOfTables> </Tables> <Figures> <Figure format="png" height="564" width="880"> <MediaNo>1</MediaNo> <MediaID>1</MediaID> <Caption><Pgraph><Mark1>Abbildung 1: Faktoren, die die kognitive Funktion beeinflussen (nach [7])</Mark1><LineBreak></LineBreak>ApoE, Apolipoprotein E; COMT-Val, Catechol-O-Methyltransferase</Pgraph></Caption> </Figure> <NoOfPictures>1</NoOfPictures> </Figures> <InlineFigures> <NoOfPictures>0</NoOfPictures> </InlineFigures> <Attachments> <NoOfAttachments>0</NoOfAttachments> </Attachments> </Media> </OrigData> </GmsArticle>