Wundinfektionen nach antiseptischer Primärversorgung kontaminierter traumatischer Wunden mit Polihexanid, PVP-Iod bzw. Wasserstoffperoxid

dgkh000091 Originalarbeit Wundinfektionen nach antiseptischer Primärversorgung kontaminierter traumatischer Wunden mit Polihexanid, PVP-Iod bzw. Wasserstoffperoxid Surgical site infections after primary antiseptic cleansing of dirty-contaminated wounds by polihexanide, PVP iodine resp. hydrogen peroxide Roth Roth Beat B

Chirurgische Klinik, Bezirksspital, Belp, Schweiz

author Assadian Assadian Ojan O

Klinisches Institut für Hygiene und Medizinische Mikrobiologie, Medizinische Universität, Wien, Österreich

author Wurmitzer Wurmitzer Frank F

Chirugische Klinik, Kantonsspital, Luzern, Schweiz

author Kramer Kramer Axel A Prof. Dr. med.

Institut für Hygiene und Umweltmedizin der Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Walther-Rathenau-Str. 49 a, 17489 Greifswald, Deutschland, Tel.: +49-(0)3834-515542, Telefax: +49-(0)3834-515541Institut für Hygiene und Umweltmedizin der Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Greifswald, Deutschland

kramer@uni-greifswald.de author German Medical Science

Düsseldorf, Köln

610 antiseptic rinsing dirty-contaminated wounds polihexanide PVP iodine Ringer solution hydrogen peroxide antiseptische Spülung kontaminierte Weichteilverletzungen Polihexanid PVP-Iod Ringerlösung Wasserstoffperoxid 20071228 germ 1863-5245 2 2 GMS Krankenhaushygiene Interdisziplinär GMS Krankenhaushyg Interdiszip Die infizierte Problemwunde 2007 - The infected problem wound 2007 58 In einer retrospektiven, offen kontrollierten, monozentrischen, randomisierten Kohortenstudie konnte bei Patienten mit überwiegend landwirtschaftlichen schweren verschmutzten Weichteilverletzungen nach nur einmaliger antiseptischer Spülung mit Polihexanid nach vorherigem gründlichem chirurgischen Debridement unabhängig davon, ob die Wunde primär verschlossen wurde oder partiell offen bzw. komplett offen belassen werden musste, die Rate postoperativer Wundinfektionen im Vergleich zu PVP-Iod, Ringerlösung und Wasserstoffperoxid signifikant reduziert werden. Als Schlussfolgerung können Polihexanid-basierte Wundantiseptika zur antiseptischen Primärversorgung traumatischer kontaminierter Wunden empfohlen werden. The aim of this retrospective, multi-center, randomized controlled cohort study was to investigate the frequency of wound infection in patients derived from a rural-agricultural setting with dirty-contaminated wounds after wound debridement and a single wound cleansing using ringer solution or hydrogen-peroxide, or a single wound antiseptic using polihexanide or povidone-iodine, respectively. Wound cleansing or antiseptic was performed regardless if wounds were primarily closed, partially closed or left open. The lowest frequency of wound infection was observed in patients where the wound was treated with polihexanide after wound debridement. It can be concluded that polihexanide-based wound antiseptics can be recommended to be used for the management of traumatic contaminated wounds. Einleitung Für Wundantiseptika einschließlich antiseptischer Wundspüllösungen und Wundauflagen existieren bislang keine einheitlichen Prüfvorschriften und Anforderungen zur Beurteilung der benötigten Wirksamkeit. Der Grund dafür ist, dass klinische Studien im Bereich der antiseptischen Wundbehandlung mit einer Reihe von Schwierigkeiten behaftet sind. Hierzu gehören das Fehlen eines einfach zu objektivierenden Messparameters zur Beurteilung der Wundheilung beim Menschen sowie von vergleichbaren Untersuchungen für andere Wundbehandlungsverfahren. Ein weiteres Problem stellen die Heterogenität in der Indikationsstellung in und zwischen verschiedenen Behandlungszentren sowie die Standardisierung der Radikalität des Wunddebridéments dar. Für eine Score-Bewertung als konsensfähiges, leicht anwendbares und allgemein verständliches Meßsystem existiert bis heute kein wissenschaftlich anerkanntes Modell . Daraus ergibt sich die Konsequenz, dass beim aktuellen Wissensstand die Bewertung eines Wundantiseptikums im Wesentlichen nur auf der Grundlage des Vergleichs von in vitro und tierexperimentellen Befunden zur Wirksamkeit und Verträglichkeit einschließlich klinischer Anwendungsstudien möglich ist. Derzeit sind folgende Grundsätze für das benefit-risk-assessment akzeptiert. Für die Einstufung eines Wirkstoffs als Wundantiseptikum soll im quantitativen Suspensionstest innerhalb der vorgesehen Einwirkungsdauer ohne Belastung eine Koloniezahlreduktion von ≥5 lg-Stufen für Bakterien und ≥4 lg-Stufen für C. albicans und mit Belastung (Protein, Blut) unabhängig vom Testorganismus eine Reduktion ≥3 lg-Stufen erreicht werden . Für den antiseptischen Wirkstoff Polihexanid ist die antimikrobielle Wirksamkeit in den üblichen Anwendungskonzentrationen von 0,02% und 0,04% in vitro umfangreich nachgewiesen . Im direkten Vergleich mit Betaisodona®-Lösung und Betaisodona®-Salbe erwies sich Polihexanid unter gleichen Versuchsbedingungen etwa 80- bis 100-fach höher wirksam , . Im Explantattest, einem semi in vivo-Testmodell, war Polihexanid signifikant besser gewebeverträglich als PVP-Iod . Bezüglich der therapeutischen Breite soll der Biokompatibilitätsindex (BI), d.h. der Quotient aus mittlerer IC50 [µM] gegenüber L929-Zellen und Konzentration für die bakteriozide Wirkung, ausgedrückt als lg-Reduktion von ~3 gegenüber E. coli und S. aureus nach Kontakt über 30 min, beides geprüft in Zellkulturmedium mit 10% FBS, >1 sein. Auch dieses Kriterium wird von Polihexanid mit einem BI von 1,5 bzw. 1,4 erfüllt. Zahlreiche Daten belegen die klinische Wirksamkeit von Polihexanid 0,02% bzw. 0,04% bei gleichzeitig hoher Verträglichkeit, so dass Polihexanid-haltige Zubereitungen den Stellenwert eines Standardtherapeutikums erhalten haben , in anerkannten Fachbüchern zur lokalen Wundbehandlung empfohlen werden , , und Eingang in Leitlinienempfehlungen gefunden haben , . Die Fachinformation des Arzneimittel-Kompendiums der Schweiz empfiehlt für Lavasept bei gramnegativen Erregern die höher konzentrierte Lösung mit einem Polihexanidgehalt von 0,04% . Üblicherweise wird jedoch die 0,02%ige Lösung als ausreichend angesehen. Nur bei verschmutzten und eitrigen Wunden wird initial, abgeleitet aus in vitro Daten zur bakterioziden Wirkung, die höher konzentrierte 0,04%-ige Lösung empfohlen . Im Ergebnis einer prospektiven, randomisierten, doppelt verblindeten Studie zur Wirksamkeit anwendungsfertiger 0,04%iger Lavasept-Ringer-Lösung im Vergleich zu Ringerlösung bei kontaminierten Weichteilwunden ergab die Auswertung des Hauptzielparameters Wundscore, dass die Konditionierung der Wunden vom Typ 2 , d.h. sauber kontaminiert nach radikalem Debridement, bereits in den ersten vier Tagen unter adiuvanter lokaler Behandlung mit 0,04%iger Lavasept-Ringer-Lösung signifikant besser verlief als mit reiner Ringerlösung. Auf Grundlage der Studienergebnisse ziehen die Autoren folgende Schlussfolgerung: Die lokale Behandlung von chirurgisch debridierten, bakteriell kontaminierten Weichteilwunden (Wundtyp 2) mit 0,04%iger Polihexanid-Ringer-Lösung erreicht im Vergleich zu reiner Ringerlösung eine bessere und schnellere Erregerreduktion bei gleichzeitig signifikant besserer Gewebeverträglichkeit. Analoge Resultate lieferten die mikrobiologischen Untersuchungen bei Weichteilwunden vom Typ 3 und 4 . Mit Polihexanid behandelte Spalthautnetztransplantate waren durch rasch fortschreitende Reepithelisation gekennzeichnet, während nach Anwendung von PVP-Iod und Silbernitrat tief reichende Nekrosen und ausgeprägte Fibrinaustritte beobachtet wurden. In Übereinstimmung dazu epithelisierten mit Polihexanid behandelte Verbrennungswunden 2. Grades ohne weiteres Debridement und ohne klinische Infektionszeichen nach durchschnittlich 10 d bei auffälliger Schmerzfreiheit. Im Gegensatz zur Anwendung von Silbernitrat konnte kein Fibrinfilm auf der Wunde beobachtet werden. Als Schlussfolgerung wird aus dieser klinischen Anwendungsstudie abgeleitet, dass für Verbrennungswunden 2. Grades, die nicht primär plastisch-chirurgisch gedeckt werden können, Polihexanid zur Wundantiseptik geeignet ist, weil es trotz antiseptischer Wirksamkeit nicht die Reepithelisierung behindert . Auf Grund dieser Datenlage erschien es aussichtsreich, in einer retrospektiven klinischen Studie den Einfluss von Polihexanid im Rahmen der Erstversorgung traumatischer kontaminierter Weichteilverletzungen auf die Rate postoperativer Wundinfektionen zu analysieren. Methoden Studiendesign Es handelte sich um eine retrospektive, offen kontrollierte, monozentrische, randomisierte Kohortenstudie bei Patienten mit überwiegend landwirtschaftlichen schweren verschmutzten Weichteilverletzungen. Ausschlusskriterium war eine vorherige systemische oder lokale Antibiotikaanwendung. Für jeden Patienten wurde eine standardisierte Dokumentation mit Angaben zu Ursache und Charakteristik der Verletzung sowie zum Intervall zwischen Verletzung und chirurgischer Intervention angelegt. Durchführung der Antiseptik Nach der chirurgischen Wundversorgung wurden die Wunden unmittelbar vor Wundverschluss einmalig antiseptisch für die Dauer von 3 min gespült. Es wurden folgende Antiseptika eingesetzt: Lavasept® 0,2% (wässrige Lösung, enthält 0,04% Polihexanid), PVP-Iod 10% in Ringerlösung, Wasserstoffperoxidlösung 4% (wässrige Lösung) und Ringerlösung (Plazebo). Die Auswahl der Lösungen erfolgte nach dem Zufallsprinzip. Ergebnisse und Diskussion Bei Zusammenfassung aller Wunden unabhängig von der Art des Wundverschlusses war die Rate postoperativer Wundinfektionen nach Polihexanidanwendung am geringsten (Tabelle 1 ). Die Berechnung der odds ratio ergab für Polihexanid im Vergleich zu Wasserstoffperoxid ein 7-fach geringeres Infektionsrisiko (p=0,000). Im Vergleich von Polihexanid mit Ringerlösung und PVP-Iod war das Risiko 3,7- bzw. 3,2-fach geringer (p=0,000). Ringer- und PVP-Iod-Lösung waren Wasserstoffperoxid an Wirksamkeit signifikant überlegen, wenn auch die odds ratio deutlich unter der von Polihexanid lag. Zwischen dem Einfluss von Ringerlösung und PVP-Iod war kein signifikanter Unterschied nachweisbar (p=0,472). Bei weitergehender Analyse der Wundinfektionsraten stellte sich heraus, dass der Zeitpunkt des Primärverschlusses maßgeblich die Infektionsrate beeinflusst, indem die Wahrscheinlichkeit einer Infektion mit zunehmender Zeitdauer zwischen Verletzung und Primärverschluss bzw. Sekundärheilung zunimmt. Deshalb wurden die Ergebnisse zusätzlich nach dem Merkmal des Wundverschlusses aufgeschlüsselt und analysiert. Nach primärem chirurgischem Wundverschluss war die Rate postoperativer Wundinfektionen nach Polihexanidanwendung am geringsten. Nach Anwendung von PVP-Iod war die Infektionsrate zwar signifikant höher als nach Anwendung von Polihexanid, aber geringer als bei Spülung mit Ringerlösung (Plazebo). Nach Anwendung 4%iger Wasserstoffperoxidlösung war die Rate postoperativer Wundinfektionen signifikant höher als nach Spülung mit Plazebo (Tabelle 2 ). Hierfür kommt als Erklärung in Betracht, dass die antiseptische Wirkung von Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Blut aufgehoben wird, die hohe Zytotoxizität dieses Agens jedoch die Infektionsanfälligkeit der Op-Wunde erhöht. Im Unterschied zum kompletten Wundverschluss werden beim sog. partiellen Wundverschluss nach präoperativem Ausspülen und chirurgischem Debridieren tiefe Schichten, Muskelgewebe und Fascien (sofern solche verletzt sind) mit wenigen lockeren Nähten adaptiert. Hautnähte werden beim partiellen Wundverschluss entweder bei einer kleineren Wunde weggelassen oder bei einer größeren Wunde nur vereinzelt im Abstand von 3–5 cm ebenfalls im Sinne einer sehr lockeren Adaptation gesetzt. Nach partiellem Wundverschluss war die Rate postoperativer Wundinfektionen nach Polihexanidanwendung am geringsten, wobei der Unterschied zu allen Gruppen signifikant war (p<0,05) (Tabelle 3 ). Zwischen den übrigen Gruppen konnten auf Grund der Fallzahl keine signifikanten Unterschiede gesichert werden. Auch bei offener Wundbehandlung wurde mit Polihexanid das beste Ergebnis erzielt (Tabelle 4 ). Auf Grund der Fallzahl war der Siginifikanzvergleich nur zur Gruppe mit Anwendung von PVP-Iod möglich. In der Gesamtbewertung wird deutlich, dass nach nur einmaliger antiseptischer Spülung verunreinigter traumatischer Weichteilverletzungen mit Polihexanid nach vorherigem standardisiertem gründlichem chirurgischem Debridement unabhängig davon, ob die Wunde primär verschlossen wurde oder partiell offen bzw. komplett offen belassen werden musste, dadurch die Rate postoperativer Wundinfektionen im Vergleich zu PVP-Iod, Ringerlösung und Wasserstoffperoxid signifikant reduziert wird. Damit können Polihexanid-basierte Wundantiseptika zur antiseptischen Primärversorgung traumatischer kontaminierter Wunden empfohlen werden. Als Grund für die deutlich bessere Effektivität des Wirkstoffs Polihexanid im Vergleich zu PVP-Iod und Wasserstoffperoxid ist die remanente Wirkung von Polihexanid anzunehmen, die auf der hohen Bindungsfähigkeit von Polihexanid an organischer Matrix beruht . Das deutlich schlechtere Abschneiden von Wasserstoffperoxid im Vergleich zu PVP-Iod dürfte zwei Ursachen haben: Der Wirkstoff wird in Gegenwart von Blut praktisch sofort durch Peroxidasen und Katalasen zersetzt . Damit bleibt quasi nur die zytotoxische Wirkung übrig , die die Infektionsanfälligkeit des Wundgewebes möglicherweise erhöht. Aus toxikologischer Sicht ergeben sich für Polihexanid keine Anwendungseinschränkungen beim Einsatz zur Wundantiseptik. Für schlecht heilende chronische und für sehr empfindliche Wunden (z. B. Verbrennungswunden) gilt Polihexanid aufgrund der Gewebeverträglichkeit und der klinisch imponierenden Wundheilungsförderung nach derzeitigem Kenntnisstand als Mittel der 1. Wahl. Mulder et al. kommen zu folgender Schlussfolgerung: „This new product (eine Wundauflage mit 0,3% Polihexanidgehalt und nachgewiesener Freisetzung von Polihexanid aus der Wundauflage) does not appear to have any known cytotoxicity in the dressing configuration and may be applied to a wide range of wounds.“ Die antiseptische und wundheilungsfördernde Effektivität dieser Wundauflage wird anhand von Kasuistiken dargestellt. Pitten F Werner H-P Kramer A A standardized test to assess the impact of different organic challenges on the antimicrobial activity of antiseptics 2003 J Hosp Inf 108-15 Pitten F, Werner H-P, Kramer A. A standardized test to assess the impact of different organic challenges on the antimicrobial activity of antiseptics. J Hosp Inf. 2003;55(2):108-15. Kramer A Müller G Assadian O Indikationen und Wirkstoffauswahl zur antiseptischen Therapie sekundär heilender Wunden 2006 GMS Krankenhaushyg Interdiszip Doc32 Kramer A, Müller G, Assadian O. 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