Indikationen und Wirkstoffauswahl zur antiseptischen Therapie sekundär heilender Wunden

dgkh000032 Übersichtsarbeit Indikationen und Wirkstoffauswahl zur antiseptischen Therapie sekundär heilender Wunden Indications and agent selection for the antiseptic therapy of secondarily healing wounds Kramer Kramer Axel A Prof. Dr. med.

Institut für Hygiene und Umweltmedizin der Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Walther-Rathenau-Str. 49 a, 17489 Greifswald, Tel.: 03834-515542, Fax.: 03834-515541Institut für Hygiene und Umweltmedizin der Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Greifswald, Deutschland

kramer@uni-greifswald.de author Müller Müller Gerald G

Institut für Hygiene und Umweltmedizin der Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Greifswald, Deutschland

author Assadian Assadian Ojan O

Klinisches Institut für Hygiene und Medizinische Mikrobiologie, Medizinische Universität Wien, Allgemeines Krankenhaus der Stadt Wien - Universitätskliniken, Wien, Österreich

author German Medical Science

Düsseldorf, Köln

610 Wundantiseptik Indikationen Wirkstoffauswahl Polihexanid Octenidin PVP-Iod Taurolidin ungeeignete Wirkstoffe 20060830 20080408 germ 1863-5245 1 1 GMS Krankenhaushygiene Interdisziplinär GMS Krankenhaushyg Interdiszip Die infizierte Problemwunde 32 20080408 Als Vorname des Autors Müller wurde irrtümlich "Georg" angegeben. Damit chronische Wunden in primär heilende Wunden überführt werden, muss neben dem geeigneten chirurgischen Vorgehen - insbesondere Wund-Debridement - die Behandlung der auslösenden Grundkrankheit beachtet werden. In der Prophylaxe von Wundinfektionen, aber auch bei der Behandlung bestehender Wundinfektionen spielen Wundantiseptika eine wesentliche Rolle. Solange eine klinisch manifeste Infektion auf die Wunde beschränkt ist und nicht hämatogen streut, ist die Indikation zur Anwendung von Wundantiseptika gegeben. Bei systemischer Beteiligung ist zusätzlich eine antimikrobielle Chemotherapie erforderlich. Antiseptika sind nur nach sorgfältiger Indikationsstellung anzuwenden. Andernfalls können Störungen der Wundheilung resultieren. Für chronische schlecht heilende Wunden und für Verbrennungswunden ist Polihexanid als Mittel der 1. Wahl anzusehen. Auf Grund neuer in vitro Befunde ist allerdings Octenidin-dihydrochlorid bezüglich seiner therapeutischen Breite Polihexanid überlegen. Diese Befunde machen die Ausweitung der Anwendung von Octenidin-dihydrochlorid auch auf chronische Wunden in niedrigeren Konzentrationen als bisher üblich möglich. Folgende Wirkstoffe sind zur Wundantiseptik als kritisch einzuordnen: Chlorhexidin, 8-Chinolinol, Nitrofural, Phenolderivate, Quats, Silbernitrat, Silbersulfadiazin, Tosylchloramidnatrium, Triclosan und Wasserstoffperoxid. Als obsolet für die Wundantiseptik sind Farbstoffe und organische Quecksilberverbindungen anzusehen. For chronic wounds to become primarily healing wounds, not only the appropriate surgical procedure - especially wound debridement - but also the treatment of the causative basic disease must be taken into consideration. In both the prophylaxis of wound infections and the treatment of existing wound infections, wound antiseptics play a crucial role. As long as a clinically manifest infection is confined to the wound and has not spread hematogenically, the indication for application of wound antiseptics is given. Should systemic involvement exist, antimicrobial chemotherapy is additionally required. Antiseptics must only be used following careful determination of indication. Impaired wound healing can otherwise result. For chronically poorly healing wounds and burns, polihexanide is the agent of first choice. However, based on new in-vitro findings, octenidine dihydrochloride is superior to polihexanide in terms of therapeutic spectrum. These findings enable a broader application of octenidine dihydrochloride to include use on chronic wounds at lower concentrations than usual. The following agents must be viewed critically in terms of their use as wound antiseptics: chlorhexidine, 8-chinolinol, nitrofural, phenol derivates, quats, silver nitrate, silver sulphadiazine, tosylchloramide sodium, triclosan, and hydrogen peroxide. As wound antiseptics, dyes and organic mercury compounds are obsolete. 1. Einleitung Während in den letzten Jahren erfolgreich neue Möglichkeiten der Wundbehandlung etabliert wurden, z. B. die VAC-Therapie, die Anwendung von Maden und Medihoney, und gegenwärtig neue Möglichkeiten zur Verbesserung der Wundheilung Einzug halten wie wassergefiltertes Infrarot A und Elektrostimulation, ist der Einsatz systemischer Antiinfektiva vor allem wegen der weltweit zunehmenden Resistenzentwicklung an seine Grenzen gestoßen. Hierbei ist zu berücksichtigen, dass für alle antiinfektiven Wirkstoffe der Grundsatz gilt, dass sie an den Infektionsort gelangen müssen, was besonders für systemische Antiinfektiva bei Mangeldurchblutung und/oder ausgedehnter Nekrosebildung schwer oder nicht erreichbar ist. Aber auch sog. Lokalantibiotika, die nicht resorbiert werden und daher nur lokal anwendbar sind, haben ihre Bedeutung zur Wundbehandlung verloren, was in ihrer lediglich mikrobiostatischen Wirkungsweise, der gleichfalls relevanten Resistenzentwicklung und ihrer Zytotoxizität begründet ist. Daher erhält die Forderung nach Behandlungsalternativen mit effektiven und zugleich verträglichen Antiseptika ihren besonderen Stellenwert. In all diesen Fällen steht die chirurgische Intervention besonders an erster Stelle, parallel unterstützt von lokaler Wirkstoffapplikation in Form der Wundantiseptik. Obwohl Antiseptika zu den ältesten Substanzen der Wundinfektionsbekämpfung zählen, liegt bis heute ein beträchtliches Defizit evidenzbasierten Wissens zu ihrer Effektivität und Anwendungsindikation vor. Auch eine in den letzten Jahren verstärkte Zuwendung zur Antiseptik und diverse Anwendungsempfehlungen gleichen fehlendes Wissen über Möglichkeiten und Grenzen der Wundantiseptik nicht aus. Die Ursache hierfür liegt zum einen an der einseitigen Schwerpunktforschung im Bereich systemischer Antiinfektiva, zum anderen an der bisher praktisch ausnahmslos empirisch erfolgten Einführung von Antiseptika, was vor allem in den hohen Kosten für multizentrische Studien begründet ist. Um die hohen Kosten für eine Arzneimittelentwicklung zu umgehen, ist aktuell die Tendenz zu beobachten, die Arzneimittelzulassung durch die Deklaration von Antiseptika als Medizinprodukt zu umgehen . In Anbetracht dieser Situation besteht ein dringender Bedarf an randomisierten klinisch kontrollierten Doppelblindstudien mit anerkannten Zielparametern im direkten Vergleich etablierter Verfahren, die eine Bewertung des betreffenden Antiseptikums über die jeweils spezifische Studie hinaus ermöglichen. Ein Beispiel für eine prospektive monozentrische randomisierte kontrollierte und in Parallelgruppen durchgeführte partiell offene klinische Studie ist die Anwendung eines Hydrogels mit liposomalem PVP-Iod im Vergleich mit einem Chlorhexidin-haltigen Gazeverband auf nicht infizierten frischen Mesh graft-Transplantaten für 3 d bei Brandwunden bzw. für 5 d bei anderen Wunden. Hierbei erwies sich das Hydrogel mit liposomalem PVP-Iod dem Chlorhexidin-haltigen Gazeverband in der Neoepithelisation bei gleichzeitig höherer Wirksamkeit als signifikant überlegen . 2. Antiseptische Indikationen bei sekundär heilenden Wunden Prinzipiell gilt der Grundsatz: Lokale Wundinfektionen werden mit lokalen Antiinfektiva behandelt. Systemische Infektionen, die von Wundinfektionen ihren Ausgang nehmen, sowie systemische Infektionen, die zu metastatischen Lokalinfektionen, z.B. Abszessen, führen, werden i. d. Regel in Kombination von systemischen Antiinfektiva mit Antiseptika behandelt. Eine infizierte Wunde mit klinischer Symptomatik muss aus folgenden Gründen antiseptisch behandelt werden: Solange eine Wunde infiziert ist, u. U. auch bereits als Folge bakterieller Besiedlung, verzögert sich der Wundheilungsprozess mit verlängerter Heilungsdauer und u. U. mit Defektheilung. Die Wundinfektion kann sich weiter ausbreiten und im ungünstigsten Fall in eine Sepsis münden. Eine Wunde mit Kolonisation oder Infektion durch multiresistente Erreger (z. B. MRSA) muss saniert werden, um eine Weiterverbreitung der Erreger zu verhindern. In Tabelle 1 sind typische Indikationen der Antiseptik bei sekundär heilenden Wunden zusammengefasst, wobei die Anwendung in jedem Einzelfall sorgfältig abzuwägen ist. Speziell bei chronischen Wunden ist die Antiseptik nur nach vorherigem Debridement bzw. chirurgischer Wundrevision erfolgreich. Leider wird immer wieder der Fehler begangen, eine unsauber belegte Wunde antiseptisch zu behandeln oder Granulation und Epithelisierung pharmakologisch (durch Salben oder Wundauflagen) fördern zu wollen, ohne sie zuvor chirurgisch bzw. gegebenenfalls auch biochirurgisch (Madentherapie) zu debridieren. Bezüglich des enzymatischen Wunddebridements bei kolonisierten oder infizierten Wunden lässt die widersprüchliche Datenlage keine abschließende Bewertung zu. Aus theoretischer Überlegung müsste die Anwendung eines enzymatischen Debribements ohne tägliche Wundkontrolle und mechanische Abtragung des gebildeten Detritus kritisch gesehen werden, da durch Auflösung bestehender Strukturen ein Nährboden mit idealen Voraussetzungen zur Bakterienvermehrung entsteht. Als proteolytisch-enzymatische Substanzen werden hauptsächlich Fibrinolysin, DNAse (meist als Kombination Fibrinolysin/DNAse), Papain (selten), Clostridiopeptidase A (Collagenase), und experimentell Enzymkombinationen aus Euphausia superba (antarktischer Krill) eingesetzt. Günstigen Ergebnissen klinischer Studien , steht eine randomisierte kontrollierte Studie an 84 Patienten mit Beinulzera, die über 21 d mit Fibrinolysin, DNAse oder Placebo behandelt wurden, entgegen. Zwischen den Gruppen konnte kein signifikanter Unterschied gefunden werden . Nach dem Erscheinen von 3 Arbeiten einer niederländischen Arbeitsgruppe zur Krillanwendung gab es ab 1998 keine Publikationen dieser Gruppe zu dieser Thematik. Die einzige klinische Studie mit proteolytischem Enzym des arktischen Krills Euphausia superba vergleicht in einer randomisierten kontrollierten Studie an 31 Patienten mit venösen Beinulzera Krill-Enzym vs. einer nicht-enzymatischen „Routine-Behandlung“. Die Dauer der Wundreinigung betrug in der Krill-Gruppe 7 d, in der Kontrollgruppe 10 d. Die Autoren berichten über keine Nebenwirkungen durch den Einsatz von Krill-Enzym . Nur in einer der Studien führten Infektionen zum Studienausschluss von Patienten, ansonsten wurde die mikrobielle Situation nicht untersucht, so dass keine Aussagen zum Erregerverhalten auf proteolytisch behandelten Wunden möglich sind. Finden sich im Spätstadium einer Wundheilungsstörung trockene Nekrosen, ist jegliche lokale Behandlung außer der chirurgischen Nekrosektomie als falsch zu bezeichnen. Ist die Wunde sauber, also frei von Belägen und Schorfbildungen, soll die Granulation gefördert werden. Ist der Wundgrund vollständig granuliert, ist es sinnvoll, die Epithelisierung anzuregen. Wurde die Entscheidung zur lokalen antiseptischen Therapie getroffen, ist der klinische Erfolg mindestens täglich zu bewerten, ggf. ergänzt durch mikrobiologische Diagnostik, um die Anwendungsdauer auf das erforderliche Minimum zu begrenzen (meist reichen 2-6 d). Leider werden in der Praxis Antiseptika ohne Berücksichtigung des Therapieerfolgs nicht selten Wochen und Monate (bei chronischen Wunden) angewendet, ohne die eigentliche Ursache der schlechten Wundheilung zu behandeln. Das induziert letztendlich auch bei gut verträglichen Präparaten eine verzögerte Wundheilung und verdächtigt das Antiseptikum zu Unrecht der Wirkungslosigkeit. 3. Voraussetzungen zur Behandlung sekundär heilender Wunden Folgende Faktoren bestimmen die effektive Behandlungsstrategie , : Anamneseerhebung mit Risikoanalyse der der Wundentstehung zugrunde liegenden Erkrankung Analyse der speziellen Wundverhältnisse (Pathophysiologie, Risiken) Klärung, ob eine Wundinfektion vorliegt (mikrobiologisch, ggf. zusätzlich laborklinisch) oder diese prophylaktisch verhindert werden muss (z.B. bei Immunsuppression) Regelung der Zuständigkeit mit Auswahl der Beteiligten für das Behandlungsteam, verbunden mit interdisziplinärem Erfahrungsaustausch der an der Wundbehandlung Beteiligten (z. B. Chirurg, Dermatologe, Phlebologe, Angiologe, Onkologe, Diabetologe, Klinische Mikrobiologen/Krankenhaushygieniker) Festlegung der Wundbehandlung (chirurgisches Vorgehen, Antiseptik, Wundauflage, weitere Behandlung) Dokumentation zur Erfahrungssicherung. Sofern möglich, sind chronische Wunden durch chirurgisches Vorgehen (Debridement, plastische Deckung in Verbindung mit vorausgehender Antiseptik) in primär heilende Wunden zu überführen. Erfahrungen der Kiefer-Gesichts-Chirurgie zeigen, dass auch nach einer Wundlatenzzeit von >6 h, anders als bei der Wundversorgung sonst empfohlen, i.d.R. durch die besonders gute Durchblutung des Gesichts eine primäre Wundnaht zu komplikationsloser Heilung führt, was auch für chronische Wunden gilt. Besonders bei chronischen Wunden kommt es darauf an, den Circulus vitiosus (z. B. Minderdurchblutung → Nekrose → Infektion → Nekrose) zu durchbrechen. Durch Wundbehandlung (Debridement, Stimulation der Wundheilung, ggf. Antiseptik) und gleichzeitige Behandlung der Grundkrankheit ist der chirurgische Eingriff konsequent vorzubereiten. Bei guten Durchblutungsverhältnissen und in Abwesenheit einer floriden Infektion sowie von Nekrosen gelingt auch bei chronischen Wunden durch geeignete chirurgische Techniken (Haut-Muskel-Lappen u. ä.) ein einzeitiger Wundverschluss. 4. Anforderungen an Antiseptika Bevor für ein Antiseptikum eine klinische Anwendungsstudie in Frage kommt, ist der Wirksamkeitsnachweis in vitro zu führen. Für prophylaktische Aufgabenstellungen werden mikrobiozide Wirkstoffe benötigt. Für therapeutische Indikationen können ggf. mikrobiostatische Wirkstoffe ausreichend sein, wie das Beispiel der Therapie von Mykosen zeigt. Bei der Antiseptik chronischer Wunden sind therapeutische und prophylaktische Zielsetzungen fließend miteinander verbunden, d. h. während in einem bestimmten Wundareal noch die Erregerbekämpfung dominiert, überwiegt in einem anderen bereits die Erregerdistanzierung zur Abwehr einer neuerlichen gefährdenden Besiedlung. Für die mikrobiozide Wirksamkeit im quantitativen Suspensionstest wird auf der Grundlage der europäischen Normanforderungen an Desinfektionsmittel und Antiseptika innerhalb der empfohlenen Einwirkungszeit ein Reduktionsfaktor ≥ 5 lg-Stufen ohne Belastung und ≥ 3 lg-Stufen mit Eiweiß- bzw. Blutbelastung empfohlen . Dabei gilt jedoch zu beachten, dass diese Grenzen im Sinne der Wundinfektionstherapie bzw. -prävention am Patienten nicht evidenzbasiert sind, sondern sich empirisch an Grenzwerte internationaler Vereinbarungen zur Desinfektionsmittelprüfung orientieren. Ob ein geforderter Grenzwert von ≥ 3 lg-Stufen zur lokalen Wundinfektionstherapie adäquat ist, ist noch in keiner Studie bewertet worden. Kompliziert wird die Situation noch dadurch, dass die lg-Stufenreduktion abhängig vom Erreger, der Art der Wunde und dem Anwendungsverfahren ist. Die Anforderungen an die mikrobiozide Wirksamkeit werden von den derzeit am häufigsten angewandten Wirkstoffen PVP-Iod, Octenidin-dihydrochlorid und Polihexanid ausnahmslos erfüllt, jedoch nicht z. B. von Mercurochrom, Wasserstoffperoxid und Farbstoffen. Der Wirkstoff Taurolidin weist insofern eine Besonderheit auf, als er auf Grund seines Wirkungsmechanismus einer langsamen Formaldehydabspaltung in vitro die erforderliche bakteriozide Wirksamkeit erst nach Einwirkungszeiten zwischen 6 und 24 h entfaltet . Damit ist eine antiseptische Effektivität nur bei Langzeitapplikation, z. B. bei kontinuierlicher Spül-Saug-Drainage einer lavagebedürftigen Peritonitis, im Allgemeinen in Kombination mit systemischen Antiinfektiva erreichbar. Zusätzlich zur antiseptischen Wirksamkeit gilt als eigentlicher Angriffspunkt von Taurolidin der Proteinanteil des Protein-Lipopolysaccharid-Komplexes von Bakterien und Pilzen. Die Zellmembrananteile werden chemisch vernetzt, so dass eine durch sie induzierte Freisetzung von Entzündungsmediatoren (TNF-alpha, Interleukin-1) reduziert werden soll. Experimentell konnte gezeigt werden, dass die intraperitoneale oder systemische Gabe von Taurolidin sowohl die sepsisinduzierten Serumspiegel von TNF-alpha und Interleukin-1 senkt als auch die Überlebensrate nach Peritonitisinduktion signifikant erhöht , , , , . Ein weiterer wichtiger Aspekt für Wundantiseptika ist die lokale Verträglichkeit. Wichtige Basisinformationen erhält man aus der Zyto- und Gewebetoxizität. Voraussetzung für die Vergleichbarkeit von Wirkstoffen ist die Prüfung im gleichen Testverfahren. Selbstverständlich dürfen in vitro Befunde nicht isoliert bewertet, sondern müssen in Beziehung zu Ergebnissen tierexperimenteller und klinischer Studien gesetzt werden. Für moderne Antiseptika ist die Auffassung nicht zutreffend, dass Xenobiotika generell zytotoxischer als Antibiotika sind (Tabelle 2 ). In der FL-Zellkultur besaß PVP-Iod die geringste Zytotoxizität, gefolgt von Polihexanid, Polymyxin B und Tosylchloramidnatrium mit jeweils identischen Quotienten. Taurolidin stellt eine Besonderheit dar, weil selbst bei komplettem Ersatz des Zellkulturmediums (MEM) durch Taurolidin 2% Lösung keine zytotoxische Wirkung im Vergleich zur Kontrolle feststellbar war. Für den Vergleich der Verträglichkeit von Wundantiseptika eignet sich der von uns als Biokompatibilitätsindex (BI) benannte Quotient unter der Voraussetzung, dass die Testung auf Mikrobiozidie und Zytotoxizität unter den gleichen Versuchsbedingungen durchgeführt worden ist. Der BI ergibt sich aus dem Quotienten von IC50 und der Konzentration, die im quantitativen Suspensionstest gegenüber Bakterien mindestens 3 lg-Stufen Reduktion bewirkt. Ein Wert >1 beschreibt eine gute Verträglichkeit, ein Wert <1 eine schlechte mikrobiozide Wirksamkeit, verbunden mit hoher Zytotoxizität. In Tabelle 3 sind exemplarisch BI für ausgewählte antiseptische Wirkstoffe für das System Mäusefibroblasten (L929-Zellen, ATCC CCL1)/E. coli (ATCC 11229) bzw. S. aureus (ATCC 6538) auf der Grundlage eigener Tests angegeben. AgNO3 und Silbersulfadiazin erreichen gegenüber E. coli in der Anwendungskonzentration von 1% maximal 1 lg-Stufe Reduktion innerhalb 30 min. Gegenüber S. aureus sind diese Wirkstoffe inaktiv. 10% Silberprotein ist wirksam gegenüber E. coli, aber unwirksam gegenüber S. aureus. Demzufolge resultieren für Ag-haltige Präparate keine oder sehr schlechte BI-Werte. Das Merkmal der Zytotoxizität ist geeignet für ein Screening, erscheint jedoch zur Voraussage der Wundverträglichkeit auf Grund der hohen Empfindlichkeit der Monolayerschicht der Zellkultur und wegen ihrer fehlenden Gewebematrix weniger geeignet . Deshalb haben wir den Explantationstest von Kallenberger et al. als spezielle Form eines Gewebekulturtoxizitätstests weiterentwickelt . In Übereinstimmung zum Zytotoxizitätstest wurden die günstigsten Resultate mit Polihexanid, PVP-Iod-Lösung, Ethanol und Taurolidin erhalten. Diese Befunde stehen in Übereinstimmung zur Irritationspotenz im Hühnereitest an der Chorioallantoismembran (HET-CAM), in dem Polihexanid nicht nur PVP-Iod-Lösung, sondern auch der Mehrzahl antibiotischer Augentropfen an Verträglichkeit überlegen war . Auch auf Grund tierexperimenteller Untersuchungen ergaben sich analoge Schlussfolgerungen (Tabelle 4 ). Eine endgültige Bewertung ist in jedem Fall erst nach der klinischen Prüfung am Patienten möglich. Bei einer Bewertung antiseptischer Präparate zur Therapie sekundär heilender Wunden ist zu berücksichtigen, dass eine optimale Wundbehandlung nur unter Beachtung und Abwägung aller Aspekte des chirurgischen Vorgehens, der hygienischen Maßnahmen einschließlich der Berücksichtigung toxisch/allergischer Risiken erzielbar ist. Das erfordert interdisziplinäre Kooperation und wissenschaftliche Grundlagenarbeit zum Nutzen der klinischen Anwendung. 5. Auswahlkriterien für Wundantiseptika und Bewertung ausgewählter Wirkstoffe Bei der Auswahl sind in erster Linie folgende Kriterien zu berücksichtigen: Mikrobiozide Wirksamkeit in vitro einschließlich der Überprüfung der Wirkungsbeeinflussung durch Eiweiß, Blut und pH-Einflüsse, dabei ist die Kenntnis der Geschwindigkeit der Wirkungsentfaltung und der Dauer der Wirksamkeit von praktischer Bedeutung in klinischen Studien nachgewiesene Effektivität fehlende mikrobielle Resistenzentwicklung Wundverträglichkeit kein Risiko systemischer Nebenwirkungen. 5.1 Wirkstoffe zur kurzzeitigen Anwendung Iodophore: PVP-Iod ist gegen das infrage kommende Erregerspektrum in vitro innerhalb 30 s sowohl ohne als auch mit Proteinbelastung mikrobiozid wirksam. In vitro ist zusätzlich die Inhibition von Entzündungsmediatoren (Expression bakterieller Exotoxine, Hemmung überschießender Mediatorfreisetzung, Verringerung humaner Immuneffektorzellen, Inaktivierung gewebezerstörender Enzyme) nachgewiesen . Die Anwendung der Iodophore ist allerdings durch die potentielle Resorptionstoxizität limitiert. Folgende Kontraindikationen sind zu beachten: Hyperthyreote Schilddrüsenerkrankungen, Dermatitis herpetiformis Duhring, Überempfindlichkeit gegen Iod sowie Anwendung vor und nach Radioiodtherapie. Bei folgenden Situationen ist die Anwendung sorgfältig abzuwägen und die Schilddrüsenfunktion zu kontrollieren: blande Knotenstruma, Gravidität, Stillzeit, Anwendung bei Früh- und Neugeborenen sowie bei Säuglingen bis zum 6. Lebensmonat und langfristig wiederholte Anwendung auf Wunden ohne Kenntnis des Schilddrüsenstatus . Octenidin-dihydrochlorid: Octenidin-dihydrochlorid ist in seiner mikrobioziden Wirksamkeit PVP-Iod gleichwertig, wobei allerdings keine Wirkung gegen bakterielle Sporen vorhanden ist. Im Unterschied zu PVP-Iod findet auf Wunden keine Resorption statt . Bei dermaler Applikation am Versuchstier ergaben sich analog wie bei einem PVP-Iod-basierten Präparat keine Hinweise auf neurotoxische Reaktionen . Vergleichbar wie für Iodophore gibt es keinerlei Anhaltspunkte für karzinogene, mutagene, teratogene, embryotoxische und fertilitätsbeeinträchtigende Risiken. Im Unterschied zu Iodophoren wurden bisher keine Allergien gegen Octenidin-dihydrochlorid bekannt. Zurück liegende Befunde zur höheren Zyto- und Gewebetoxizität der Kombination Octenidin-dihydrochlorid mit Phenoxyethanol im Vergleich zu Iodophoren und Polihexanid bedürfen auf Grund aktueller Befunde der kritischen Einordnung. In vitro geht Octenidin-dihydrochlorid mit Zellen bzw. Proteinen Wechselwirkungen ein, die zur Bildung stabiler Komplexe führen. Hierbei handelt es sich um eine bisher nicht beschriebene Wechselwirkung eines Antiseptikums mit Zellen bzw. Matrixbestandteilen. Das dürfte sich in vivo günstig auf die Verträglichkeit auswirken, weil nur die oberste Zellschicht mit dem Wirkstoff exponiert wird und dieser aus den gebildeten Komplexen in geringer Konzentration wieder in die Umgebung abgegeben wird und damit weiter bioverfügbar bleibt. Zugleich könnte durch die „Wundversiegelung“ eine nachfolgende bakterielle Kolonisation unterbunden werden [bisher unveröffentlichte Studienergebnisse]. Das steht in Übereinstimmung zu klinischen Erfahrungsberichten bei der antiseptischen Primärversorgung von Schürf-, Biss- und Schnittwunden sowie der Anwendung 1:1 verdünnter Lösung bei schwerer Verbrennung . Bei Zugrundelegung des BI ist Octenidin-dihydrochlorid Polihexanid an therapeutischen Breite überlegen, weil die Wirksamkeit von Octenidin-dihydrochlorid deutlich höher ist, ohne dass die Zytotoxizität in gleichem Ausmaß vorhanden ist. Durch seine starken Bindungseigenschaften an Makromolekül- und Zellbestandteile sowie die Bindung an oberflächliche Zellbestandteile wird die Cytotoxizität von Octenidin-dihydrochlorid gemindert, ohne dass es dabei zu Einbußen der antimikrobiellen Wirksamkeit kommt. Diese in vitro Befunde werden durch eine klinische Untersuchung unterstützt, bei der im Vergleich zu Ringer-Lösung bei 43 Patienten mit chronischen Ulcera unter der Behandlung mit einem Octenidin-dihydrochlorid -basierten Antiseptikum (tgl. über 4 Wochen) die Infektionszeichen gemindert und die Granulation signifikant verbessert wurde. Eine negative Beeinflussung der Wundheilung wurde nicht beobachtet . Auch am Schwein war bei Applikation von Octenidin-dihydrochlorid im Vergleich zu Ringerlösung kein Unterschied im Wundheilungsverlauf feststellbar . Diese Befunde machen die Ausweitung der Anwendung von Octenidin-dihydrochlorid auch auf chronische Wunden möglich. Daneben erscheint die Anwendung auch in niedrigeren Konzentrationen als bisher möglich, ohne dass es zu prinzipiellen Wirksamkeitseinbußen kommt. Zusätzlich zur antimikrobiellen Wirklung war in vitro in einem Vollblutmodell ohne und mit LPS-Gabe durch Octenidin-dihydrochlorid keine Stimulation von TNF-a nachweisbar. Ohne LPS-Zugabe war keine Freisetzung von PDGF-AB (Wachstumsfaktor), mit LPS dagegen dosisabhängig eine Stimulierung nachweisbar . Polihexanid: Polihexanid kann ohne Risiken zur Wundantiseptik angewendet werden. Die im Vergleich zu Octenidin-dihydrochlorid und PVP-Iod in vitro länger benötigte Einwirkungszeit zum Erreichen ≥ 5 lg kommt vermutlich in vivo nicht so stark zur Auswirkung, weil sich auch dieser Wirkstoff, wenn auch nicht so stark wie Octenidin-dihydrochlorid, an die Zellmatrix bindet. Zur Eradikation von Wundinfektionserregern durch einmalige Antiseptik ist beim aktuellen Wissensstand jedoch Octenidin-dihydrochlorid als Wirkstoff der Wahl anzusehen. Alkohole: Ethanol kann prinzipiell auf Wunden angewendet werden (so wird seine Anwendung zur Nabelschnurantiseptik durch die In-vitro-Befunde im Explantationstest gestützt; ). Allerdings wird Ethanol zur Wundantiseptik aus Akzeptanzgründen (Brennen) nur im Ausnahmefall bzw. nur als Kombinationspartner im Konzentrationsbereich bis 10% eingesetzt. Im Unterschied dazu sind Propanole und Phenoxyethanole wegen ihrer Zytotoxizität und Resorptionstoxizität nicht als Wirkstoffe für Wundantiseptika zu empfehlen. 5.2 Wirkstoffe zur wiederholten Anwendung auf chronischen schlecht heilenden bzw. besonders empfindlichen Wunden Polihexanid: Die mikrobiozide Wirkung von Polihexanid tritt erreger- und konzentrationsabhängig vergleichsweise langsam ein (0,04%ig in vitro innerhalb von 5-20 min; ). Initial sollte daher bei verschmutzten und stark vereiterten Wunden die Anwendung mit 0,04% Polihexanid begonnen werden. Auf Grund der Gewebeverträglichkeit und der Wundheilungsförderung ist Polihexanid als Mittel der 1. Wahl für schlecht heilende chronische bzw. für sehr empfindliche Wunden (z. B. Verbrennungswunden 2. Grades) sowie für Lavagen einzuordnen , , , , , , , , gefolgt von Octenidin. Sofern das in Frage kommt, ist aufgrund der guten Verträglichkeit und des fehlenden irritativen Potentials eine Anwendung von Polihexanid auch unter semiokklusiver oder okklusiver Abdeckung möglich . Polihexanid und Chlorhexidin unterscheiden sich deutlich in ihrer Zytotoxizität, obwohl die wirksame Struktur identisch ist. Der Unterschied besteht in den im Chlorhexidin enthaltenen Chlorphenylresten, die vermutlich für die toxische Potenz verantwortlich sind. Im Unterschied dazu ist Polihexanid das erste bekannte Wundantiseptikum mit einem selektiven Wirkungsmechanismus. Dieser beruht auf einer starken Wirkung auf saure Phospholipide bakterieller Zellmembranen aber nur sehr geringer Wirkung auf neutrale Phospholipide humaner Zellmembranen . Nach derzeitigem Erkenntnisstand ist davon auszugehen, dass Polihexanid aufgrund der Molekülgröße nicht resorbiert wird und daher ausschließlich am Applikationsort wirksam wird. Aufgrund tierexperimenteller Befunde ist die Anwendung von Polihexanid zur Peritonealspülung wegen Unverträglichkeit als kontraindiziert anzusehen . In gleicher Weise kommt Polihexanid wegen seiner Knorpeltoxizität nicht im für die Wundantiseptik üblichen Konzentrationsbereich von 0,04% und 0,02% zur antiseptischen Gelenkspülung in Betracht , . 5.3 Obsolete oder entbehrliche Wirkstoffe Dazu zählen alle Wirkstoffe, die wegen unsicherer Wirksamkeit, kritischer Zytotoxizität, Irritations- und Allergiepotential, Schmerzinduktion, Resistenzentwicklung, resorptiver Risiken und/oder wegen Ökotoxizität nicht mehr empfehlenswert für die Anwendung als Wundantiseptikum sind bzw. für die der klinische Wirkungsnachweis fehlt (Tabelle 5 ). 6. Antiseptische Wundauflagen Bei chronisch kolonisierten Wunden bietet es sich an, nach initialer Antiseptik in der weiteren Behandlung von noch vorhandenen Bakterien in der Wunde freigesetzte Toxine zu eliminieren, ohne die sowieso schon gestörte Wundheilung durch das Antiseptikum zu beeinträchtigen. Hierfür kommen nach ggf. kurzfristiger antiseptischer Vorbehandlung mit Polihexanid- oder Octenidin-dihydrochlorid-haltigen Zubereitungen (insbesondere bei klinisch manifester Infektion) silberhaltige Wundauflagen in Betracht. Unter Berücksichtigung der Biokompatibilität sind Wundauflagen ohne Freisetzung von Silberionen mit nachgewiesener Endotoxinelimination zu bevorzugen. Bedrosian I Sofia RD Wolff SM Dinarello CA Taurolidine, an analogue of the amino acid taurine, suppresses interleukin 1 and tumor necrosis factor synthesis in human peripheral blood mononuclear cells 1991 Cytokine 568-75 Bedrosian I, Sofia RD, Wolff SM, Dinarello CA. 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