dgkh000015 Übersichtsarbeit Risk/benefit evaluation of the use of triclosan in surgical suturing materials Kramer Kramer Axel A Prof. Dr. med.

Institut für Hygiene und Umweltmedizin der Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Walther-Rathenau-Str. 49 a, 17489 GreifswaldInstitut für Hygiene und Umweltmedizin der Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Greifswald, Deutschland

kramer@uni-greifswald.de author Assadian Assadian Ojan O

Klinisches Institut für Hygiene und Medizinische Mikrobiologie, Medizinische Universität Wien, Allgemeines Krankenhaus der Stadt Wien - Universitätskliniken, Wien, Österreich

author Guggenbichler Guggenbichler Josef Peter JP Prof. Dr. med.

Klinik für Kinder und Jugendliche der Universität Erlangen/Nürnberg, Deutschland

author Heidecke Heidecke Claus-Dieter CD Prof. Dr. med.

Klinik und Poliklinik für Chirurgie, Abt. für Allg. Chirurgie, Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie der Universität Greifswald, Deutschland

author Jünger Jünger Michael M Prof. Dr. med.

Klinik für Hautkrankheiten der Universität Greifswald, Deutschland

author Lippert Lippert Hans H Prof. Dr. med.

Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Gefäßchirurgie der Universität Magdeburg, Deutschland

author Schauer Schauer Frieder F Prof. Dr. rer. nat.

Institut für Mikrobiologie der Universität Greifswald, Deutschland

author German Medical Science

Düsseldorf, Köln

610 20060830 germ not yet available 1 1 GMS Krankenhaushygiene Interdisziplinär GMS Krankenhaushyg Interdiszip Die infizierte Problemwunde 15 Auf der Grundlage des aktuellen Schrifttums wird die antimikrobielle Imprägnierung von chirurgischem Nahtmaterial mit Triclosan einer Nutzen-Risiko-Bewertung mit den Schwerpunkten Wirksamkeit und Indikation, Risiko der Resistenzentwicklung, toxikologische Charakteristik und Umweltverträglichkeit unterzogen. Aus toxikologischer Sicht gibt es keine Einschränkungen für mit Triclosan imprägniertes Nahtmaterial. Auch die Umweltverträglichkeit ist für diesen Einsatzbereich gegeben, weil die anfallenden Mengen von Triclosan kein Problem für die Abbaubarkeit darstellen. Der Einsatz von mit Triclosan beschichtetem chirurgischem Nahtmaterial wird allerdings speziell bei kontaminierten Wunden oder bei hohem Infektionsrisiko gesehen. Um dieser Anforderung gerecht zu werden, stehen daher die antimikrobiellen Eigenschaften von Triclosan besonders in Vordergrund. Triclosan ist in vitro und in vivo hoch wirksam gegen Staphylococcus spp. einschließlich MRSA und erfasst damit die häufigsten Erreger postoperativer Wundinfektionen. Gegen Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens und Alcaligenes spp. ist auf Grund der intrinsischen Resistenz gegen Triclosan allerdings keine Wirksamkeit zu erwarten. Solange die in vitro induzierbare Resistenzentwicklung gegen Triclosan ohne klinische Relevanz ist, spricht diese nicht gegen den Einsatz von Triclosan in Nahtmaterial, zumal es sich hierbei um den punktuellen kurzfristigen Einsatz reinen Triclosans handelt. Da in vitro durch Triclosan eine Resistenzentwicklung mit Kreuzresistenz zu Antibiotika induzierbar ist, sollte der Einsatz dieses Wirkstoffs allerdings ausnahmslos auf medizinisch begründete Indikationen limitiert werden. Based on the current literature, a risk/benefit analysis of the antimicrobial impregnation of surgical sutures with triclosan is performed, focussing on efficacy and indication, risk of resistance development, toxicological characteristics, and environmental tolerance. From a toxicological point of view, there are no restrictions for triclosan-impregnated suturing materials. Environmental tolerance is also acceptable for this application area, because the amounts of triclosan involved pose no problems in terms of degradability. The use of surgical suturing material coated with triclosan is seen especially in contaminated wounds or where the risk of infection is high. In order to meet this requirement, the antimicrobial properties of triclosan are particularly emphasized. Both in vitro and in vivo, triclosan is highly effective against Staphylococcus spp., including MRSA, the pathogens most frequently involved in postoperative wound infections. Triclosan is not effective against Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens and Alcaligenes spp., due to their intrinsic resistance against this agent. As long as the inducible resistance in vitro against triclosan is not clinically relevant, it does not speak against triclosan use in suturing material, especially because pure triclosan is applied only to a specific, limited area for a short time. However, because triclosan can induce in vitro the development of cross-resistances to antibiotics, the implementation of this agent must be exclusively limited to medically founded indications. 1. Einsatzbereich von Triclosan Der antimikrobielle Wirkstoff Triclosan (2,4,4`-Trichlor-2`-hydroxydiphenylether) wurde 1965 eingeführt. Die Einsatzempfehlungen der Hersteller konzentrieren sich auf folgende Einsatzgebiete : Antiseptische Seifen (0,2-0,5 bis ggf. 2%), Deodorants (0,3%) bzw. Deosprays (0,2%) und seit etwa 30 Jahren auch Zusatz zu alkoholbasierten Händedesinfektionsmitteln und Hautantiseptika (0,2-0,5%). Ferner ist der Wirkstoff zur Konservierung (zulässige Höchstkonzentration 0,3%) zugelassen , , , , , . In jüngerer Zeit wurde über den Einsatz zur Imprägnierung von Harnkathetern , Peritonealdialyse-Kathetern und chirurgischem Nahtmaterial , , , , berichtet. Auf Grund der Wirksamkeit von Triclosan gegen Plasmodium falciparum wird ferner die Möglichkeit der Entwicklung von Antimalariamitteln untersucht und die transdermale Freisetzung von "drug-in-glue" Formulierungen für aussichtsreich eingeschätzt . Seit mehreren Jahren wird Triclosan mit steigender Tendenz auch im Konsumentenbereich eingesetzt, z.B. in Zahnpasten, Mundspüllösungen, Haushaltreinigern, Kosmetika, Schuhen, Textilien, Polymeren , Spielzeug, Aufbewahrungsbehältnissen aus Kunststoff im Haushalt sowie anderen Kunststoffen, die in der Küche und in der Nahrungsmittelindustrie mit Lebensmitteln in Kontakt kommen. Auch in Katzenstreu, Gefrierbeuteln, Toilettenpapier, Kartons und Zeitungen wurde der Wirkstoff nachgewiesen . 2. Eigenschaften von Triclosan 2.1 Antimikrobielle Wirksamkeit und Wirkungsspektrum Die minimale mikrobiozide Konzentration (MMK) beträgt bei einer Einwirkungszeit von 10 min gegenüber S. aureus und Candida albicans 25 µg/ml, gegenüber Escherichia coli 500 µg/ml. Bei einer Einwirkungszeit von 72 h wurden folgende Werte für die minimale Hemmkonzentration (MHK) ermittelt: S. aureus 0,1 µg/ml, E. coli, Proteus spp. und Klebsiella pneumoniae 0,03-0,3 µg/ml, Enterobacter aerogenes 1-3 µg/ml, Enterococcus faecalis und P. aeruginosa >1000, C. albicans und Saccharomyces cerevisiae 3-10 µg/ml, Tinea versicolor 75 µg , , , . Der Wirkstoff ist innerhalb 2 min mikrobiozid wirksam gegen vegetative Bakterien einschließlich MRSA, benötigt aber >2 min gegen Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE) und Hefen . 2.2 Wirkungsmechanismus Die Hemmung der Enoyl-Acylcarrierprotein-Reductase , , , führt zur Destabilisierung von Membranen. Da EDTA die Permeabilität der äußeren Membran erhöht, wird die Effektivität von Triclosan gegenüber gram-negativen Bakterien und Pilzen in Kombination mit EDTA erhöht . Das Fettsäure-Synthase-System (FAS Typ II) der Bakterien unterscheidet sich deutlich von dem der Säuger, wodurch sich generell neue Angriffsmöglichkeiten zur selektiven Hemmung durch antimikrobielle Agentien ergeben . Die molekularen Inhibitionsmechanismen in Pilzen, Algen und Protozoen sind noch unbekannt. 2.3 Resistenzentwicklung Die Risikoabschätzung begründet sich im Wesentlichen auf Laborbefunden und nicht auf epidemiologischen Daten, so dass die klinische Relevanz derzeit offen bleiben muss. In vitro lässt sich bei sub-bakteriozider Exposition eine Resistenzzunahme gegen Triclosan induzieren. Zwei selektierte Triclosan-Mutanten von MRSA waren durch 4- bzw. 16fache MHK-Zunahme (1 bzw. 4 mg/l) gekennzeichnet. Vier klinische MRSA-Isolate wiesen dieselbe MHK für Triclosan auf . Cookson et al. isolierten MRSA Stämme mit MHKs zwischen 2 - 4mg/l von Patienten, die mit täglichen Triclosan Körperwaschungen gepflegt wurden, wohingegen empfindliche S. aureus Stämme bei anderen Patienten eine durchschnittliche MHK zwischen 0,01 - 0,1 mg/l aufwiesen. Die bisher beobachtete Triclosan-Resistenz bei S. aureus Isolaten ist jedoch nicht an die Methicillin-Resistenz gebunden. So konnten Bamber und Neal bei fast 8% untersuchter klinischer S. aureus Isolate eine erhöhte Resistenz gegenüber Triclosan (MHKs >1 mg/l) nachweisen, wobei kein Unterschied zwischen MSSA und MRSA bestand. T. versicolor kann Triclosan innerhalb 48 - 72 h in wesentlich inaktivere Derivate überführen, so dass die Wachstumshemmung innerhalb von 4 bis 10 d vollständig aufgehoben wird , . Auf Grund des Angriffspunkts von Triclosan an der Enoyl-[acyl-carrier protein]-Reductase und der mit der Resistenzentwicklung gegen Antibiotika vergleichbaren Mechanismen der Resistenzentwicklung gegen Triclosan (Targetmutation, erhöhte Targetexpression, aktiver Efflux aus der Zelle, enzymatische Inaktivierung/Abbau) sind Laborbefunde zu Kreuzresistenzen zwischen Triclosan und Antibiotika nicht überraschend , , . So entwickelten P. aeruginosa Stämme nach Exposition gegenüber Triclosan Resistenzen gegen Tetracycline, Erythromycin, Ampicillin und Ciprofloxacin , , . Ein durch Triclosan adaptierter E. coli K-12 Stamm war durch Kreuzresistenz gegen Chloramphenicol gekennzeichnet, während ein Triclosan adaptierter E. coli O 55 Stamm eine Resistenz gegen Trimethoprim entwickelte . E. coli O 157 entwickelte nach nur zwei Passagen gegen subletale Triclosankonzentrationen eine high level Resistenz gegen Triclosan mit herabgesetzter Empfindlichkeit gegen Chloramphenicol, Erythromycin, Imipenem, Tetracycline und Trimethoprim . Dagegen war bei Vertretern der Mundhöhlenflora (Fusobacterium nucleatum, Lactobacillus rhamnosus, Neisseria subflava, Porphyromonas gingivalis, Actinomyces naeslundii, Prevotella nigrescens, Streptococcus oralis, Streptococcus sanguis, Streptococcus mutans, Veillonella dispar) im Unterschied zur "Positivkontrolle" E. coli ATCC 8739 unter Triclosan-Exposition nur eine bis zu zweifache Empfindlichkeitsabnahme mit unter dem Zweifachen bleibenden Resistenzanstieg gegen Chlorhexidin, Metronidazol und Tetracyclin zu beobachten, d. h. die durch Triclosan laborexperimentell induzierbare Resistenzentwicklung ist offensichtlich kein universelles Phänomen , sondern stammspezifisch. E. coli Stämme mit einem mutierten fabI Gen wiesen häufig eine geringe, mittlere oder erhöhte Triclosan-Resistenz (MHKs zwischen 0,2 bis 25 mg/l) auf . S. aureus fabI Mutanten zeigten ebenfalls erhöhte MHKs (1 - 4 mg/l) gegenüber Triclosan . Da Diazoborine, ein experimentelles Antibiotikum, ebenfalls auf fabI Gen Produkte wirkt, überrascht die gleichzeitige stammspezifische Diazoborine - Triclosan Resistenz nicht. Das Genprodukt von fabI, die Enoyl-[acyl-carrier protein]-Reductase, ist eines der wesentlichen Angriffspunkte von Triclosan. Das zeigt sich auch durch Untersuchungen des Homolog-Gens von fabI, inhA . Mycobacterium smegmatis Stämme mit einem mutierten inhA Gen sind sowohl resistent gegen Triclosan als auch gegen Isoniazid, von dem vermutet wird, dass es ebenfalls über eine Wirkung auf inhA Produkte tuberkulozid wirkt . Auch die umgekehrte Frage, ob plasmid-codierte Antibiotika-Resistenzen eine Triclosan-Resistenz indizieren können, muss derzeit kontrovers beurteilt werden. Zwar konnte gezeigt werden , dass bei S. aureus möglicherweise eine Triclosan-Resistenz gemeinsam mit einer plasmid-kodierten Mupirocin-Resistenz übertragbar ist, Suller und Russel konnten in einer in-vitro basieren Wiederholung diesen Befund jedoch nicht bestätigen. Auf Grund der Laborbefunde ist es denkbar, dass durch die breite Anwendung von Triclosan vor allem in der Körperpflege (z. B. in Seifen, Lotionen, Deodorantien, Zahnpasten, Mundwässern ) Antibiotikaresistenzen selektiert werden könnten . Aus Kompost, Wasser und im Boden konnten gegen Triclosan hochresistente Bakterien nachgewiesen werden . Dabei bleibt allerdings offen, ob es sich um eine primäre (sog. intrinsische) oder eine sekundäre Resistenz handelt. Die Analyse zahlreicher bakterieller Umweltisolate in der Umgebung von Industrieanlagen mit Triclosan-Exposition ergab keinen Anhalt für eine Resistenzzunahme . Wegen der zunehmenden Verbreitung im Konsumentenbereich wurde der Einfluss von Triclosan in subletalen Konzentrationen im Verlauf von 3 Monaten auf den Biofilm im Siphon und die Veränderung der Empfindlichkeit der Siphonflora gegenüber vier Bioziden und sechs Antibiotika analysiert. Durch die low-level Exposition wurde die Empfindlichkeit der untersuchten Bakterienspecies nicht verändert und Triclosan wurde im Biofilm des Siphons abgebaut . Bei einem Vergleich von den Händen isolierter Staphylokokken und gramnegativer Spezies in einer Bevölkerungsstichprobe war nach einem Jahr Benutzung bzw. Nichtbenutzung Triclosan-haltiger Seifen kein signifikanter Zusammenhang zwischen der MHK gegen Triclosan und der Antibiotikaempfindlichkeit nachweisbar; allerdings war als Trend ein Anstieg der OR von 0,65 auf 1,08 von base-line und ansteigender MHK in der Benutzergruppe nach einem Jahr feststellbar. Zugleich war die MHK gegen Triclosan bei einigen der isolierten Spezies höher als in früheren Analysen und erreichte z. T. die Einsatzkonzentration von 0,2% . Auch Cole et al. konnten keinen Zusammenhang zwischen der Benutzung antibakterieller Produkte im Haushalt und einer Kreuzresistenz zwischen Antibiotika und Triclosan sowie drei weiteren Bioziden nachweisen. Zu analogen Ergebnissen kam Lambert bei der Analyse von klinischen Isolaten. Fazit: Bisher konnte weder im Krankenhausmilieu noch im Consumerbereich eine erworbene Triclosan-Resistenz nachgewiesen werden , , und die MHK-Werte blieben im Verlauf der letzten 10 Jahre unverändert . Ebenso gibt es keine klinische Evidenz für eine durch Triclosan induzierte antibiotische Kreuzresistenz , , , . Es besteht allerdings weiterhin Forschungsbedarf zur Klärung der klinischen Relevanz der erhobenen Laborbefunde . 2.4 Verträglichkeit Akute Toxizität und Reizwirkung: Auf Grund der LD50 (mg/kg KM) oral für die Maus von 4500, für die Ratte von 3700-5000, für den Hund von 5000 und der LD50 dermal für Kaninchen von 9300 ergibt sich die Einstufung "wenig bis praktisch nicht giftig". Die subkutane LD50 beträgt für die Ratte >147000 mg/kg KM , womit sich bei dieser Applikation sogar die Einstufung "untoxisch" ergibt. Bei der Ratte wurden durch Dosierungen von 625 und 2500 mg Triclosan/kg KM einmalig oral als wässrige Lösung in Tragacanth im Unterschied zu Chlorhexidin (≥1000 mg/kg KM) keine Veränderungen der GOT und GTP sowie des Blut-Harnstoff-Stickstoffs (BUN) im Vergleich zur Kontrolle induziert. In vitro war in der Niere männlicher Ratten Dosis abhängig eine Hemmung der Akkumulation von p-Aminohippurat, nicht aber von N-Methylnicotinamid nachweisbar. Die klinische Relevanz dieses Befunds bleibt offen . Im Patch-Test ist der reine Wirkstoff mäßig irritierend (primärer Reiz-Index 3,5). Die Anwendungsverdünnung wird reizlos toleriert . Am Menschen ergab sich kein Hinweis auf phototoxische Gefährdung . Am Auge wurden durch 1-10%ige Suspensionen in Gummi arabicum passagere Hyperämie und Chemosis induziert . Subakute Toxizität: Im 28-Tage-Test/Affe wurde als NOEL 100 mg/kg KM/d ermittelt . Bei dreiwöchiger täglicher Verabreichung einer 0,1%igen Triclosanlösung beim Hund ergaben sich keine Hinweise auf Toxizität . Im 28-Tage-Test/Ratte wurde 50%ig in Gummi arabicum keine Schädigung induziert. Die gute Hautverträglichkeit konnte im Repeated insult Patch-Test 10%ig in Seife bestätigt werden . Subchronische Toxizität: Im 90-Tage-Test betrug der NOEL (mg/kg KM/d) bei oraler Applikation für Hamster 75, für Ratte 50, für Affe 30, für Hund 12,5, für Kaninchen 3 , , , . Im 90-Tage-Test/Kaninchen verursachte 3% Triclosan in Propylenglycol bei okklusiver Applikation 8h/d keinerlei lokale und systemische Reaktion . Chronische Toxizität, Kanzerogenität, Mutagenität und Reproduktionstoxizität: Für Affen betrug der NOEL bei oraler Gabe über ein Jahr 30 mg/kg KM/d . Im 2-Jahres-Test/Ratte waren bei der Dosis 250 und 750 mg/kg Futter keine Nebenwirkungen feststellbar; bei der Dosis 2200 mg/kg Futter entwickelte sich eine leichte Hypertrophie der Leber, die sich nach Applikationsende als reversibel erwies . Die in hoher Dosis induzierbare Lebertoxizität beruht offenbar auf der in vitro in Leber-Mikrosomen der Ratte nachgewiesenen kompetitiven oder nicht-kompetitiven Hemmung der 3-Methylcholanthren- und Phenobarbital-induzierbaren P450-abhängigen Monoxygenase durch Triclosan . Im 2-Jahres-Fütterungstest/Ratte ergab sich bis zur geprüften Dosierung von 168 mg/kg/d bei männlichen bzw. 218 mg/kg/d bei weiblichen Tieren kein Hinweis auf carcinogene Potenz , , . Die Blutspiegel von Triclosan betrugen zwischen 26 und 27 mg/l. Beim Hamster wurde die Unbedenklichkeit bestätigt . Eine 18-monatige Applikation von 0,5 und 1% Triclosan in Aceton wurde ohne Nebenwirkungen toleriert, es ergab sich kein Anhalt für carcinogene Potenz . In vitro und tierexperimentell gibt es keinerlei Hinweise auf mutagene, embryotoxische und teratogene Wirkung , , , , , , , , . Sensibilisierung und Photosensibilisierung: Tierexperimentell und beim Menschen war keine Sensibilisierung und Photosensibilisierung induzierbar , , , . Unter Berücksichtigung der breiten Anwendung von Triclosan in Desodorantien und antiseptischen Seifen weist die in seltenen Fällen beschriebene Sensibilisierung , , , , , , auf ein nur sehr geringes Sensibilisierungspotential hin, was in Übereinstimmung zu Ergebnissen von Lachapelle und Tennstedt steht. Allerdings reagierten unter 88 Patienten mit (Photo)-Allergie auf UV-Filter in Sonnencremes 10 auch auf Triclosan , während bei einer anderen Untersuchung von 103 Patienten drei mit allergischer Kontaktreaktion und keiner photoallergisch reagierte . Dabei waren zwei der Patienten auf Grund eines Ekzems langfristig mit einer Steroid-haltigen Creme mit Zusatz von 3% Triclosan behandelt worden. In einer schwedischen Studie wurde im Standard Patch-Test bei 1100 Patienten eine Prävalenz für eine Kontaktallergie durch Triclosan mit etwa 0,2% ermittelt . Bei Einsatz von Triclosan in chirurgischem Nahtmaterial ist das Sensibilisierungsrisiko auf Grund der gering verfügbaren Menge von Triclosan noch deutlich geringer einzuschätzen. Diese Schlussfolgerung lässt sich daraus ableiten, dass durch Prüfkonzentrationen von 0,5 und 1% Triclosan bei 902 Patienten keine Sensibilisierung nachweisbar war, während durch die 2% Prüfkonzentration bei 2 von 1100 Patienten eine positive Reaktion induzierbar war . Resorption/Elimination: Bei Ratte, Kaninchen und Hund war nach oraler Gabe keine organspezifische Speicherung feststellbar. Die Ausscheidung erfolgte nach Konjugation mit Glucuronsäure über die Fäzes bzw. bei Kaninchen vor allem renal. Beim Menschen steht die renale Elimination als Glucuronsäure- oder Sulfatkonjugat mit einer Halbwertzeit von 10 d ohne Anhalt für Kumulation im Vordergrund , . Über die intakte Haut werden 10%-25% der applizierten Dosis resorbiert . Ökologische Risiken: Triclosan wird in der Umwelt nur relativ langsam abgebaut und ist daher in aquatischen Ökosystemen, Sedimenten und Klärschlämmen nachweisbar. Die in Oberflächengewässern erfassbaren Mengen von 50 ng/l sind allerdings - auch aufgrund der Photodegradation - sehr gering . Die in behandeltem Abwasser enthaltenen Reste an Triclosan können auf Süßwasseralgen-Populationen und nitrifizierende Bakterien negative Effekte haben , . Triclosan kann in pflanzlichen Geweben angereichert werden. So berichteten Nishina et al. von seinem Nachweis in Grapefruit-Kernen, dessen Ursache zunächst als biogen angesehen wurde, da halogenierte Diphenylether auch als Antibiotikum, gebildet von Streptomyces candidas oder als Pilz-Wirkstoffe (Russupheline), die oft eine hohe Cytotoxizität für menschliche Zellen aufweisen , , beschrieben wurden. Von Woedtke et al. konnten hingegen zeigen, dass Triclosan durch anthropogene Kontamination - zusammen mit anderen Konservierungsstoffen - in die Grapefruit-Kerne gelangt. Es besteht die Möglichkeit der Verunreinigung von Triclosan-haltigen Produkten mit Dioxin. Für bromierte Diphenylether, die als Flammschutzmittel in elektronischen Bauteilen verwendet werden und die sich als Umweltschadstoffe in Klärschlämmen, marinen Sedimenten und Meerestieren anreichern, wurde nachgewiesen, dass sich bei Erhitzung die weit toxischeren (bromierten) Dibenzofurane und Dibenzo-p-Dioxine bilden können , . Ähnliches dürfte für chlorierte Diphenylether wie Triclosan gelten. Triclosan, das in Abwasserproben regelmäßig nachweisbar ist, wird durch natürliches Sonnenlicht in 80% der Proben (abhängig vom pH-Wert und der organischen Belastung) in 2,7/2,8-Dibenzodichlor-p-Dioxin überführt; letzteres ist nach Behandlung in Kläranlagen noch vorhanden . Für in chirurgischem Nahtmaterial eingesetztes Triclosan wird durch Analysenzertifikat für jede Produktions-Charge die Konformität mit den in der USP-Monographie zu den für Triclosan festgelegten Grenzwerten von Nebenprodukten (z.B. Schwermetalle, Furane, Dioxine) sichergestellt. Die Entstehung von Dioxinspuren aus Triclosan bei direkter Sonneneinstrahlung ist bei mit diesem Wirkstoff ausgerüstetem chirurgischem Nahtmaterial nicht relevant, sofern das Nahtmaterial nicht der Sonnenbestrahlung ausgesetzt ist. Biologische Abbaubarkeit: Die meisten Bakterien sind nicht in der Lage, Triclosan zu inaktivieren. Generell sind Bakterien, die Diphenylether und deren Derivate effektiv abbauen können, selten , . Selbst Bakterien, die verschiedene Diphenylether und deren Derivate umsetzen können, sind oftmals nicht befähigt, Triclosan abzubauen , . Voets et al. fanden für Triclosan in einem Belebtschlamm-Modellsystem innerhalb von drei Wochen einen im Vergleich zu anderen eingesetzten antimikrobiell wirksamen Substanzen wie 2-Hydroxybiphenyl geringen Abbau von 50%. Triclosan und seine Derivate konnten vielfach in Flusswasser, in Sedimenten sowie in Ausläufen von Kläranlagen nachgewiesen werden , , , , . Dennoch häufen sich in jüngster Zeit Angaben, die einen biologischen Abbau von Triclosan beschreiben. So verwies Paxéus auf relativ hohe Abbauraten (>90%) von Triclosan unter Normalbedingungen von Abwasserreinigungsanlagen. Bis 2 mg/l (Löslichkeitsgrenze) Triclosan im Abwasser wird die biologische Stufe einer Kläranlage nicht nachteilig beeinflusst. Für den Abbau von Triclosan sind Pseudomonaden, Aeromonaden, Stenotrophomonaden und Alcaligenes-Arten, die von Natur aus tolerant und weitgehend unempfindlich gegen Triclosan sind, prädestiniert . Triclosan wird daher auch für mikrobiologische Nährböden zur selektiven Anreicherung von Pseudomonaden (Difco) bzw. Yersinia enterocolitica (Oxoid) als Selektivsupplement eingesetzt. Beträchtliche Abbauaktivitäten wurden für Pseudomonas putida TriRY und Alcaligenes xylosoxidans TR1 nachgewiesen . Diese Stämme wachsen auf Triclosan als einziger C-Quelle. Auch Vertreter der Gattung Sphingomonas können in Mischkultur mit anderen Bakterien Triclosan mineralisieren . Pilze (und möglicherweise auch andere eukaryotische Zellen) spalten aromatische Ringe von Diphenylethern nach bisherigen Erkenntnissen erst nach Einführung von drei nebeneinander liegenden Hydroxylgruppen, wobei Phenoxy-Hydroxymuconsäure-Strukturen und daraus Phenoxy-Pyrone entstehen , , . Bei Triclosan wäre entsprechend diesen Vorstellungen allerdings die Spaltung eines aromatischen Ringes durch eukaryotische Zellen erschwert, da es beim Umsatz von Triclosan ohne vorherige Dechlorierung nicht zur Bildung eines (hypothetischen) Intermediats mit drei nebeneinander liegenden Hydroxygruppen kommen kann. Zudem sind beide Ringe des Triclosans in p-Position an den C-Atomen 4 bzw. 4' chlorsubstituiert, so dass primäre Oxygenierungen, die häufig an diesen C-Atomen stattfinden, nicht möglich sind. Obwohl nach bisherigen Vorstellungen keine Ringspaltung von Triclosan erfolgt, können durch Pilze (Trametes versicolor, Pycnoporus cinnabrinus) drei Biotransformationsprodukte gebildet werden, wobei Triclosan entweder glycosyliert, xylosyliert oder methyliert wird . Durch die Konjugatbildung wird die Substanz hydrophiler und verliert fast völlig (>95%) ihre Cytotoxizität gegenüber Fibroblasten- oder Hefe-Zellen. Offenbar stellt die Konjugatbildung unter Ausbildung einer glykosidischen Bindung zwischen der Hydroxylgruppe des Triclosans und denen von Zuckern (Glucose, Xylose) einen effektiven Detoxifikationsmechanismus in pilzlichen Zellen dar. Auch Meerschweinchen entgiften Triclosan durch Konjugatbildung . Ratten bilden 5 hydroxylierte Metaboliten aus Triclosan, wobei offenbar auch die Fähigkeit zur Spaltung der Substanz besteht, da 2,4-Dichlorphenol und 4-Chlorcatechol als Intermediate erfasst werden konnten . Nach Ohe et al. ist auch durch humanes Cytochrom P-450 eine Spaltung von Etherbrücken möglich; dies wurde allerdings bisher nur an anderen Diphenylether-Derivaten nachgewiesen. Ein andersartiger Detoxifizierungsmechanismus wurde durch Schultz nachgewiesen. Pilzliche Enzyme wie Manganperoxidase bzw. manganabhängige Peroxidase, die durch Pilze wie Fomitiporia punctata oder Nematoloma frowardii extrazellulär ausgeschieden werden, sind in der Lage, Triclosan zu dimerisieren (C-C-Kopplung). Es konnten 4 verschiedene dimere Stukturen charakterisiert werden. Mittels HPLC-Analyse konnte innerhalb 24 h eine 90%ige Umwandlung des Triclosans (<300 µg) in diese Dimere verzeichnet werden. Die gebildeten Produkte sind in Hefetoxizitätstests nach Singer-Bohne wesentlich weniger toxisch als die Ausgangssubstanz . Auch unter anaeroben Bedingungen ist eine Biotransformation von Triclosan wahrscheinlich. Unter anaeroben Bedingungen ist vor allem die Dechlorierung von mehrfach chlorierten Aromaten effektiver als unter aeroben Bedingungen. Bei der Schlammfaulung erfolgt ein anaerober Abbau um etwa 35% . Möglichkeiten der chemischen und physikalischen Destruktion bestehen in der Oxidation durch Manganoxide , der elektrochemischen Inaktivierung , bzw. in der Behandlung mittels UV- bzw. Sonnenlicht , . Im Abwasser vorhandenes Triclosan wird unter Lichteinfluss rasch abgebaut (Halbwertzeit im Sommer 3 h) . Fischtoxizität: Die LC50 (48 h Verweilzeit) beträgt ~0,6 mg/l, die Schädlichkeitsgrenze liegt bei 0,4 mg/l. Damit ist Triclosan "sehr fischgiftig". Bei kürzeren Verweilzeiten werden höhere Konzentrationen toleriert, z. B. 10 mg/l bei 5 min, 5 mg/l bei 15 min und 2 mg/l bei 30 min Verweilzeit. Bei stoßweisem Anfall besteht deshalb ein vergleichsweises geringes Risiko. Die bei Lichteinfluss entstehenden Spaltprodukte von Triclosan sind deutlich weniger fischtoxisch . In praxi dürften im Abwasser auftretende Mengen mindestens 1-2 Zehnerpotenzen unter der LC50 liegen . 3. Nutzen-Risiko-Bewertung des Einsatzes von Triclosan in chirurgischem Nahtmaterial Indikation: Die Wundinfektion ist die häufigste Komplikation in der operativen Medizin. In Bereichen, die physiologischerweise eine bakterielle Kontamination aufweisen, wie Dickdarm, Gallenwege und unterer Dünndarmanteil, ist mit Nahtinsuffizienz durch Infektionen zu rechnen. Abgesehen von einer stammspezifischen Virulenz kann in der Regel davon ausgegangen werden, dass weniger als 105 Bakterien je 1 g Gewebe in der Regel für das Entstehen einer manifesten Wundinfektion nicht ausreichen . Abwehrschwäche, spezielle Virulenzpotentiale, Fremdkörperreiz und Ischämie durch Naht können jedoch auch bei geringerer Bakterienmenge eine Wundinfektion (<103 Bakterien) verursachen . In Gegenwart von Nahtmaterial reichen bereits 102 Staphylokokken je g Gewebe zur Auslösung einer Wundinfektion aus . Andere Aspekte wie Ort der Infektion, Virulenz, Intensität der Wundinfektion, Durchblutung und Abwehrlage beeinflussen ebenfalls die Infektionsrate. Da z. B. bei einer Darmnaht der Faden, wenn er durch das kontaminierte Lumen gezogen wird, kontaminiert wird, kann dadurch eine Wundinfektion begünstigt werden. Das deckt sich mit der Erfahrung, dass Nähte im Dickdarmbereich auf Grund der höheren Kolonisationsdichte häufiger insuffizient werden als z. B. Nähte am Magen. Mit welchem Anteil Nahtmaterial primär an der Entstehung postoperativer Wundinfektionen beteiligt ist, ist ungeklärt. Vincent berichtet über eine Häufigkeit von 15% postoperativer Wundinfektionen. Der Anteil an implantierten Fremdkörpern i. e. Nahmaterial als primäre Ursache einer nosokomialen Wundinfektion wird als gering, ihr Beitrag zur Aufrechtherhaltung einer Infektion jedoch als hoch eingeschätzt. Die Infektion manifestiert sich z. B. als Eiterung, Fadengranulom bzw. Rötung an der Einstichstelle. Antimikrobielle Wirksamkeit: Gegenüber den häufigsten Erregern von Wundinfektionen konnte in vitro als wachstumsfreie Zone ein Volumen von 14,5 cm3 um die Naht für S. epidermidis bzw. 17,8 cm3 für S. aureus bzw. MRSA gemessen werden. Die Wirkung blieb bis zu 7 d in wässrigem Milieu erhalten . Gegen P. aeruginosa, S. marcescens und Alcaligenes spp. ist auf Grund der intrinsischen Resistenz gegen Triclosan allerdings keine Wirksamkeit zu erwarten. Bei Meerschweinchen wurde ohne und mit Triclosan imprägniertes Nahtmaterial (Fadenlänge 4-5 cm) subcutan dorsolateral links und rechts implantiert und mittels Katheter 5x104 KbE S. aureus in das Gebiet eingebracht. Nach 48 h wurde das Nahtmaterial explantiert. Am nicht imprägnierten Nahtmaterial waren 103,6 KBE, am imprägnierten Nahtmaterial nur 101,85 KBE nachweisbar (p<0,05) . Materialeigenschaften: Durch den Zusatz von Triclosan bleiben die physikalischen Eigenschaften einschließlich des Handlings unbeeinflusst . Verträglichkeit: Die Prüfung von mit Triclosan-ausgerüstetem Nahtmaterial ergab keine Hinweise auf Zytotoxizität, Pyrogenität sowie intrakutane und -muskuläre Unverträglichkeit . Die Heilung experimenteller Wunden beim Meerschweinchen ergab keinen Unterschied zu nicht mit Triclosan ausgerüstetem Nahtmaterial . Risikobewertung der systemischen Triclosanaufnahme durch die Nahtauflösung: Im chronischen Test/Ratte wurde das zur Imprägnierung eingesetzte Nahtmaterial lokal und systemisch toleriert, war nicht sensibilisierend und erwies sich nicht als mutagen und carcinogen , . Bei Ausrüstung des Nahtmaterials mit 150 µg Triclosan/m können von einem 5 m langen Faden bei einer 58 kg schweren Person 3 µg/kg freigesetzt werden. Damit kann der Plasmaspiegel max. 90 µg/l (90 ppb) erreichen. Diese Menge ist etwa 29-fach niedriger als die resorbierte Menge bei Anwendung von Zahnpasta mit Triclosanzusatz und etwa 100-fach niedriger als die bei Ganzkörperwaschung mit 1% Triclosanseife resorbierte Menge. Zur Abschätzung der Unbedenklichkeit einer Wirkstoffexposition ist es üblich, den Quotienten aus NOEL und der höchsten denkbaren Exposition (worst case) zu bilden. Ergibt sich ein Quotient von 100 oder 1000, wird das als unbedenklich angesehen. Der als worst case-Situation einzustufende Plasmaspiegel ist etwa 1000-fach niedriger als er sich bei oraler Applikation des NOEL bei der Ratte für die Dauer von 2 Jahren ergibt , was für die Unbedenklichkeit der einmaligen Anwendung des Nahtmaterials spricht. Vergleicht man in grober Näherung rechnerisch die sich aus dem einmaligen Verzehr von 3 Scheiben Brot (etwa 120 g) bei Einsatz von Sorbinsäure (E 200) 0,2% als Konservierungsmittel ergebende toxische Belastung durch die Sorbinsäure mit der Wirkstoffzufuhr durch die einmalige Triclosanaufnahme bei Einsatz von chirurgischem Nahtmaterial, ergibt sich folgende Relation: es werden 240 mg Sorbinsäure bzw. 0,003 mg Triclosan aufgenommen. Da die LD50 von Sorbinsäure für die Ratte oral 7350 mg/kg/KM beträgt, kann man von der halben toxischen Belastung durch Sorbinsäure bei identischen Aufnahmemengen von Sorbinsäure und Triclosan ausgehen. In Anbetracht der als worst case aufnehmbaren Menge von Triclosan ergäbe sich eine etwa 40000fach geringere toxische Belastung für die Triclosanaufnahme im Vergleich zur alimentären Aufnahme von 3 Scheiben trockenem Brot. Da z.B. Käse mit bis zu 0,1% Sorbinsäure und Halbfettmargarine mit bis zu 0,2% Sorbinsäure konserviert wird, kann sich die Relation noch weiter "zugunsten von Triclosan" verschieben. Die bei Einsatz des Nahtmaterials mit der Aufnahme von Triclosan verbundene Dioxinaufnahme beträgt etwa 0,00016% der in den USA überwiegend alimentär aufgenommenen Dioxinmenge (119 pg/d für eine 58 kg schwere Person) und kann daher vernachlässigt werden. 4. Fazit Die Beschichtung von chirurgischem Nahtmaterial mit Triclosan ist als sinnvoll anzusehen, wobei der Einsatz speziell bei kontaminierten Wunden oder bei hohem Infektionsrisiko anzuraten ist. Die mit dem Nahtmaterial aufgenommene Menge ist toxikologisch unkritisch. Klinische Studien zur evidenzbasierten Beurteilung der präventiven Effektivität liegen bisher jedoch nicht vor. Solange die in vitro induzierbare Resistenzentwicklung gegen Triclosan ohne klinische Relevanz ist, spricht dies nicht gegen den Einsatz dieses Antiseptikums in Nahtmaterial, zumal es sich hierbei um den punktuellen kurzfristigen Einsatz reinen Triclosans handelt. Da in vitro durch Triclosan eine Resistenzentwicklung mit Kreuzresistenz zu Antibiotika induzierbar ist, sollte der Einsatz dieses Wirkstoffs allerdings ausnahmslos auf medizinisch begründete Indikationen limitiert werden. Aiello AE Larson E Antibacterial cleaning and hygiene products as an emerging risk factor for antibiotic resistance in the community 2003 Lancet Infect Dis 501-6 Aiello AE, Larson E. Antibacterial cleaning and hygiene products as an emerging risk factor for antibiotic resistance in the community. Lancet Infect Dis. 2003;(8):501-6. 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